Modeling molecular transport in the brain : a coarse-grid multiscale model capturing the microscale dynamics of embedded microvascular networks - TEL - Thèses en ligne
Thèse Année : 2023

Modeling molecular transport in the brain : a coarse-grid multiscale model capturing the microscale dynamics of embedded microvascular networks

Modélisation du transport moléculaire dans le cerveau : un modèle multi-échelle capturant la dynamique microscopique du réseau vasculaire

Résumé

Through nutrient delivery, waste clearance, and adaptation to changes of the metabolic demand, the brain microcirculation supports the wide range of tasks performed by neural cells. For that purpose, vascular networks ensure proximity to all cells in the brain through an efficient spatial organization that encompasses a wide range of scales. Such networks include capillaries, i.e., the smallest vessels (1-10 μm in diameter), which are fed and drained by the arterial and venular trees (10-100 μm and over in diameter), respectively. Due to its critical role in brain homeostasis, the cerebral microvascular system is intricately linked to various pathologies, spanning from stroke to neurodegenerative diseases. In some cases, microvascular dysfunction is even the primary cause. In recent decades, a multitude of advanced imaging techniques have surfaced that enable accurate depictions of microvascular anatomy in the brain. These techniques also provide valuable data on blood flow dynamics and molecular transport. Theoretical models on the transport of molecules have been developed in parallel to interpret and expand the insights provided by these imaging methods. Such models have shown that fine scale features taking place at the cellular scale, notably large perivascular concentration gradients, significantly impact molecular transport. However, capturing these features using conventional numerical tools proves prohibitively expensive. As a result, their applicability is generally constrained to a mere handful of vessels, which is not enough to examine the non-local properties of microvascular networks that drive molecular transport. Numerous alternative approaches have emerged, including in other fields (e.g. geosciences) to address analogous challenges associated with the underlying mathematical structure of transport processes in embedded networks. In this thesis, we first review these existing approaches to adapt the most relevant features to our specific problem. In doing so, we develop a multiscale model that optimally tackles the spatial constraints of the molecular transport problem in the brain microcirculation. This results in an operator splitting approach firmly rooted in a sound mathematical foundation based on Green’s third identity. This aids in the precise assessment of the underlying assumptions in 2D configurations (Chapter 3). Beyond this theoretical analysis of the modeling assumptions, we perform thorough testing through numerical experimentation, which enables us to evaluate the magnitude of errors introduced by the multiscale model, therefore providing a precise estimation of the model’s accuracy. Subsequently, we extend the multiscale model to 3D configurations enabling the simulation of large microvascular networks, with more than 18000 vessels (Chapter 4). The multiscale model developed in this thesis allows to increase substantially the scope of molecular transport simulations in the brain microcirculation, simplifying the problem significantly while preserving a non-linear description of metabolic consumption in neural cells. This, in turn, will enable future investigations of the non-local properties of the microvasculature that were not accessible previously. In particular, coupled to an intravascular transport model that better represents the non-linear binding of oxygen to hemoglobin, it will provide a new research tool to further investigate the emergence of hypoxia in Alzheimer’s disease. It may also provide a basis to account for temporal dynamics, then offering a window into neurovascular coupling. Overall, the multiscale model addresses the bottleneck of spatial constraints posed by the microvasculature, thus bridging the gap between the description of transport at the microscale and at the scale of microvascular networks.
Grâce à l'apport de nutriments, à l'élimination des déchets et à l'adaptation aux changements de la demande métabolique, la microcirculation cérébrale soutient l’ensemble des tâches accomplies par les cellules neuronales. À cette fin, l'organisation spatiale du réseau vasculaire, s'étendant sur différentes échelles, assure la proximité de chaque cellule avec un vaisseau capillaire. Ces vaisseaux, avec des diamètres de 1 à 10 μm, sont alimentés et drainés par les arbres artériolaires et veineux (10-100 μm et plus en diamètre). En raison de son rôle crucial dans l'homéostasie cérébrale, le système microvasculaire cérébral est intimement lié à diverses pathologies, de l'accident vasculaire cérébral aux maladies neurodégénératives, parfois en tant que cause principale. Au cours des dernières années, de nombreuses techniques d'imagerie avancée ont émergé qui permettent de décrire avec précision l'anatomie microvasculaire cérébrale. Ces techniques fournissent également des données précieuses sur la dynamique du flux sanguin et le transport moléculaire. Des modèles théoriques du transport moléculaire ont été développés en parallèle afin d'interpréter et d'élargir les connaissances fournies par ces méthodes d'imagerie. Ces modèles ont montré que les forts gradients de concentration périvasculaire, qui s’établissent à l’échelle cellulaire, ont un impact significatif sur le transport moléculaire. La prise en compte de ces gradients à l'aide d'outils numériques conventionnels représente un coût inabordable. Par conséquent, leur applicabilité est généralement limitée à quelques vaisseaux, ce qui est insuffisant pour examiner les propriétés non locales des réseaux microvasculaires qui déterminent le transport moléculaire. De nombreuses approches alternatives ont été développées, y compris dans d'autres domaines (par exemple les géosciences), pour relever des défis analogues associés à la structure mathématique sous-jacente des processus de transport autour de réseaux multi-échelles. Dans cette thèse, nous faisons d'abord le point sur ces approches existantes afin d'en adapter les ingrédients les plus pertinents à notre problème spécifique. Ainsi, nous développons un modèle multi-échelle qui répond de manière optimale aux contraintes spatiales du problème de transport moléculaire dans la microcirculation cérébrale. Pour cela, nous mettons en œuvre une approche de séparation des opérateurs dont la formulation est basée sur la troisième identité de Green. Cette base mathématique solide facilite l'évaluation précise des hypothèses sous-jacentes dans des configurations 2D (chapitre 3). Au-delà de cette analyse théorique, nous réalisons des tests numériques exhaustifs pour estimer l'erreur introduite par le modèle multi-échelle, fournissant une évaluation rigoureuse de sa précision. Par la suite, nous étendons le modèle multi-échelle à des configurations 3D permettant la simulation de grands réseaux microvasculaires, avec plus de 18000 vaisseaux (chapitre 4). Le modèle multi-échelle développé dans cette thèse améliore considérablement la capacité de simulation de transport moléculaire dans la microcirculation cérébrale, en simplifiant le problème tout en préservant une description non linéaire de la consommation métabolique dans les cellules neuronales. Ceci ouvre la voie à l’étude des propriétés non locales de la microvasculature, auparavant inaccessibles. En particulier, couplé à un modèle de transport intravasculaire plus fidèle à la liaison non linéaire de l'oxygène à l'hémoglobine, il fournira un nouvel outil de recherche pour étudier l'émergence de régions hypoxiques dans la maladie d'Alzheimer. Il pourra également servir de base pour décrire la dynamique temporelle du transport, en lien avec le couplage neurovasculaire. Ainsi, ce modèle multi-échelle surmonte les contraintes spatiales de la microvasculature, en comblant le fossé entre la description du transport à l'échelle microscopique et celle des réseaux microvasculaires.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04642909 , version 1 (10-07-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04642909 , version 1

Citer

David Pastor Alonso. Modeling molecular transport in the brain : a coarse-grid multiscale model capturing the microscale dynamics of embedded microvascular networks. Fluid Dynamics [physics.flu-dyn]. Institut National Polytechnique de Toulouse - INPT, 2023. English. ⟨NNT : 2023INPT0116⟩. ⟨tel-04642909⟩
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