Inhibition of oncogenic transcription factors : towards a new therapeutic approach
Inhibition de facteurs de transcription oncogènes : vers une nouvelle approche thérapeutique
Résumé
While conventional chemotherapies are still widely used in the treatment of cancersthe advent of targeted therapies, exemplified by small molecules (gleevec) and monoclonal antibodiesmonoclonal antibodies, offer the hope of lower toxicity and a higher cure rate.cure rate.The identification of new therapeutic approaches (potential targets and drugs) has long been at the heart of our work.has long been at the heart of our group's work at UMR837-Equipe 4. For examplecertain oncogenic transcription factors, involved in or responsible for carcinogenesis, are being targetedtheir interaction with DNA to modulate the expression of target genes, the relays of thecarcinogenic process. The molecular tools dedicated to this approach are small moleculesheterocyclic diamidine molecules (DB compounds) with the ability to interact with the small groove ofDNA groove in a sequence-specific manner.
Si les chimiothérapies conventionnelles restent largement utilisées dans le traitement descancers, l’avènement des thérapies ciblées, dont des petites molécules (gleevec) et des anticorpsmonoclonaux illustrent l’efficacité, représente l’espoir d’une plus faible toxicité et d’un taux deguérison supérieur.L’identification de nouvelles approches thérapeutiques (cibles et médicaments potentiels) estde longue date au cœur du travail de notre groupe au sein de l’UMR837-Equipe 4. C’est ainsi quecertains facteurs de transcription oncogènes, impliqués ou à l’origine de la cancérogenèse, sont cibléspour leur interaction à l’ADN visant à moduler l’expression de gènes cibles, relais du processuscancérogène. Les outils moléculaires dédiés à cette approche correspondent à de petites moléculeshétérocycliques diamidines (les composés DB) ayant la capacité d’interagir avec le petit sillon del’ADN et cela de manière séquence-spécifique. Développés dans le cadre d’une étroite collaborationavec les Pr. D.W. Boykin et Pr. W.D. Wilson, chimistes de l’université d’Atlanta, ces composésinteragissent au niveau du petit sillon de l’ADN sous forme de monomères ou dimères et ciblent, pourla majorité, des séquences riches en paires de bases AT (comme leur chef de file : le composédyphényl-furane DB75), et pour d’autres des séquences plus spécifiques à l’instar du phényl-furane-benzimidazole (DB293) reconnaissant la séquence 5’-ATGA-3’.Mes travaux de thèse portent sur deux modèles pathologiques associés à deux facteurs detranscription de familles différentes et dont l’inhibition de leur interaction à l’ADN représente uneapproche thérapeutique envisageable: HOXA9 (facteur de transcription de la famille des gènes àhoméodomaine) et ERG (de la famille des gènes ETS). Le premier facteur (HOXA9) est impliqué dansle développement embryonnaire mais est ré-exprimé dans divers types de leucémies dont les leucémiesaigues myéloïdes (LAM). Cette dérégulation est soit liée à une surexpression d’HOXA9, soit à unetranslocation aboutissant à la protéine chimère NUP98-HOXA9. Le second facteur (ERG) est à la foissurexprimé dans certaines leucémies et cancer de la prostate et à l’identique, cette dérégulation peutimpliquer le facteur seul ou sous forme de translocations impliquant ERG (TMPRSS2-ERG dans lescarcinomes prostatiques, EWS-ERG dans des sarcomes d’Ewing ou TLS/FUS-ERG dans certainesleucémies).
Domaines
Médecine humaine et pathologie| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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