Classification and inference of gene networks from very short time series : Application to the modeling of plant transcriptional memory associated with repeated sound stimulations
Classification et inférence de réseaux de gènes à partir de séries temporelles très courtes : application à la modélisation de la mémoire transcriptionnelle végétale associée à des stimulations sonores répétées
Résumé
Advancements in new sequencing technologies have paved the way for accessing dynamic gene expression data on a genome-wide scale. Classical ensemble approaches traditionally used in biology fall short of comprehending the underlying the complex molecular mechanisms. Consequently, developing analytical methods to understand further such data poses a significant challenge for current biology. However, the technical and experimental costs associated with transcriptomic data severely limit the dimension of real datasets and their analytical methods. Throughout my thesis, at the intersection of applied mathematics and plant biology, I focused on implementing an inference method for dynamic regulatory networks tailored to a real and original dataset describing the effect of repeated acoustic stimulations on genes expressions of Arabidopsis thaliana. I proposed a clustering method adapted to very-short time series that groups genes based on temporal variations, adjusting the data dimension for network inference. The comparison of this method with classical methods showed that it was the most suitable for very-short time series with irregular time points. For the network inference, I proposed a model that takes into account intra-class variability and integrates a constant term explicitly describing the external stimulation of the system. The evaluation of these classification and inference methods was conducted on simulated and real-time series data, which established their high performance in terms of accuracy, recall, and prediction error. The implementation of these methods to study the priming of the immune response of Arabidopsis thaliana through repeated sound waves. We demonstrated the formation of a transcriptional memory associated with stimulations, transitioning the plant from a naïve state to a primed and more resistant state within 3 days. This resistant state, maintained by stimulations and transcription factor cascades, enhances the plant's immune resistance by triggering the expression of resistance genes in healthy plants, diversifying the number of genes involved in the immune response, and intensifying the expression of numerous resistance genes. The inference of the network describing the transcriptional memory associated with repeated sound stimulations allowed us to identify the properties conferred to plants. Experimentally validated predictions showed that increasing the frequency between stimulations does not result in a more significant resistance gain, and the transcriptional memory lasts only 1.5 days after the last stimulation.
Les avancées des nouvelles technologies de séquençage ont ouvert l'accès aux données d'expression dynamique des gènes à l'échelle du génome. Les approches ensemblistes classiques, habituellement utilisées en biologie, ne permettent pas la compréhension des mécanismes moléculaires complexes sous-jacents. Par conséquent, le développement de méthodes analytiques permettant d'appréhender de manière plus satisfaisante ce type de données représente un défi majeur pour la biologie contemporaine. Cependant, les coûts techniques et expérimentaux associés aux données de transcriptomiques limitent la dimension des jeux de données réels et, par conséquent, leurs méthodes d'analyse. Au cours de ma thèse, à l'interface entre les mathématiques appliquées et la biologie végétale, j'ai travaillé sur la mise en place d'une méthode d'inférence de réseaux de régulations dynamiques adaptée à un jeu de données réelles et originales décrivant l'effet de stimulations sonores répétées sur l'expression des gènes d'Arabidopsis thaliana. J'ai ainsi proposé une méthode de classification adaptée aux séries temporelles très courtes qui regroupe les gènes par variations temporelles, permettant d'ajuster la dimension des données à l'inférence de réseau. La comparaison de cette méthode aux méthodes classiques a permis de montrer qu'elle était la plus adaptée aux séries temporelles très courtes avec un pas de temps irrégulier. Pour l'inférence de réseau dynamique, j'ai proposé un modèle qui prend en compte la variabilité intra-classe et qui intègre un terme constant décrivant explicitement la stimulation externe du système. L'évaluation de ces méthodes de classification et d'inférence a été effectuée sur des données de séries temporelles simulées et réelles, ce qui a permis d'établir la bonne qualité des performance en terme de précision, de rappel et d'erreur de prédiction. L'implémentation de ces méthodes a permis d'étudier le priming de la réponse immunitaire d'Arabidopsis thaliana par des ondes sonores répétées. Nous avons montré l'existence de la formation d'une mémoire transcriptionnelle associée aux stimulations qui fait passer la plante d'un état naïf à un état primé et plus résistant en 3 jours. Cet état résistant, entretenu d'une part par les stimulations et d'autre part par des cascades de facteurs de transcription, augmente la résistance immunitaire de la plante en déclenchant l'expression de gènes de résistance chez la plante saine, en diversifiant le nombre de gènes participant à la réponse immunitaire et en intensifiant l'expression de nombreux gènes de résistance. L'inférence du réseau décrivant la mémoire transcriptionnelle associée aux stimulations sonores répétées nous a permis d'identifier les propriétés qu'elle confère à la plante. Ces prédictions, validées expérimentalement, ont montré par exemple que l'augmentation de la cadence entre stimulations ne permettait pas d'obtenir un gain de résistance plus conséquent et que la mémoire transcriptionnelle ne dure que 1.5 jours après la dernière stimulation.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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