The role of cellular metabolism in the establishment of HIV-1 reservoir - TEL - Thèses en ligne
Thèse Année : 2023

The role of cellular metabolism in the establishment of HIV-1 reservoir

Le rôle du métabolisme cellulaire dans l'établissement du réservoir VIH-1

Résumé

While it is possible to control viremia for life in people with HIV thanks to antiretroviral therapy (ART), it is now evident that ART alone cannot eradicate HIV since, barring rare instances, the spread of the virus resumes within a few weeks if ART is discontinued, even after decades of thorough and regular treatment. Pools of long-lived infected cells that are resistant to modern antiretroviral drugs continue to harbor replication-competent HIV-1 for decades, they are the cause of the rapid viral rebound that occurs when therapy is interrupted. Other factors such as ART-related side effects, resistance, stigma and cost contribute to the necessity of finding HIV curative strategies. Although HIV-1 preferentially targets CD4+ T cells, these cells do not show homogenous permissibility to infection. Notably, susceptibility to infection has been shown to increase with differentiation and activation. Some studies suggest that the relative susceptibility of CD4+ T cell subsets may vary during primary and chronic infection, impacting the seeding of the HIV-1 reservoir when ART is initiated. The relative expression of dependence and resistance cellular factors regulate the dichotomy between permissibility and resistance of CD4+ T cells to HIV-1 infection. Recent work by the host team and others has shown that cellular metabolism plays a key role in the permissibility of CD4+ T cells to HIV-1 infection. In vitro inhibition of glycolysis blocks early steps of viral replication, selectively eliminates in vitro infected cells, as well as prevents in vitro reactivation of latent virus in cells from people receiving ART. These findings have sparked the interest of the therapeutic potential of targeting cell metabolism to tackle HIV-1 infection. In this thesis we have further explored in vitro the links between cell metabolic pathways and HIV-1 infection, and how some cytokines that are strongly produced early in response to HIV-1 infection can enhance or decrease the metabolic status of CD4+ T cells, potentially influencing their HIV-1 susceptibility. We used drugs with known cell metabolic targets and previously employed in clinical studies in vivo to show that glucose metabolism and fatty acid synthesis are decisive cell metabolic pathways affecting HIV-1 infection of CD4+ T cells. Moreover, we found that some metabolic drugs reduced CD4+ T cell activation without impacting HIV-1 infection. These results reinforce the idea that cell metabolism influences HIV-1 infection independently of the activation status of CD4+ T cells. On the other hand, we found that cytokines with important role on T cell homeostasis (such as IL-2, IL-15 and particularly IL-7) promoted glycolysis and oxidative phosphorylation, enhancing HIV-1 susceptibility of CD4+ T cells to infection. In contrast, IL-21 decreased mitochondrial respiration and IL-10 and IFN-α were able to counteract the metabolic enhancing effects of IL-2/IL-7 and decreased HIV-1 infection of CD4+ T cells. Our research has contributed to the understanding of the complex interaction between T cell activation, T cell metabolism and HIV-1 infection, composed of parallel pathways with accelerators and breaks to infection, and the response to cytokine cues. Our studies have also identified small molecules and cytokines influencing immunometabolism with potential to be incorporated into therapeutic strategies aiming HIV-1 remission.
Grâce à la thérapie antirétrovirale (TAR), il est possible de contrôler la réplication du VIH chez les individus séropositifs. Néanmoins, la TAR seule n'est pas en mesure d'éradiquer le VIH puisque, sauf dans de rares cas, la propagation du virus reprend en quelques semaines si la TAR est interrompue, même après des décennies de traitement régulier. Des cellules infectées à longue durée de vie, résistantes aux traitements, continuent à contenir des provirus intacts et capables de se répliquer pendant des décennies. Ce réservoir est à l'origine du rebond viral rapide qui se manifeste lorsque la TAR est interrompue et sa persistance est un obstacle insurmontable pour la guérison de l'infection par le VIH. Des facteurs tels que les effets secondaires et la résistance au traitement, la stigmatisation liée au statut séropositif, ainsi que le coût associé, rendent nécessaire la mise au point de stratégies de guérison du VIH. Si le VIH cible préférentiellement les T CD4+, ces cellules ne montrent pas une permissivité homogène à l'infection. Il a été démontré que la susceptibilité à l'infection augmente avec la différenciation et l'activation de ces cellules. Certaines études suggèrent que la susceptibilité relative des populations des T CD4+ peut varier au cours de l'infection, avec un impact sur la constitution du réservoir du VIH si la TAR est initiée pendant la primo-infection ou en phase chronique. L'expression relative des facteurs cellulaires de dépendance et de résistance régule la dichotomie entre la permissivité et la résistance des T CD4+ à l'infection par le VIH. Des travaux récents de l'équipe d'accueil ainsi que d'autres, ont montré que le métabolisme cellulaire joue un rôle clé dans la permissivité des T CD4+ à l'infection par le VIH. L'inhibition in vitro de la glycolyse bloque les premières étapes de la réplication virale, élimine sélectivement les cellules infectées et empêche la réactivation du virus latent dans les cellules d'individus sous TAR. Ces résultats ont suscité l'intérêt pour un potentiel thérapeutique de ciblage du métabolisme cellulaire dans la lutte contre l'infection. Durant ce projet, nous avons exploré in vitro les liens entre les voies métaboliques et l'infection par le VIH et comment certaines cytokines, fortement produites en primo-infection, peuvent moduler le statut métabolique des cellules T CD4+ influençant potentiellement leur susceptibilité à l'infection. Nous avons utilisé des médicaments dont les cibles métaboliques sont connues et qui ont déjà été employés dans des études cliniques in vivo, pour montrer que le métabolisme du glucose et la synthèse des acides gras sont des voies métaboliques déterminantes pour l'infection des T CD4+ par le VIH. De plus, nous avons constaté que certains médicaments réduisaient l'activation des T CD4+ sans avoir d'impact sur l'infection par le VIH. Ces résultats renforcent l'idée que le métabolisme influence l'infection par le VIH indépendamment de l'état d'activation des T CD4+. D'autre part, nous avons constaté que les cytokines jouant un rôle important dans l'homéostasie des cellules T (comme l'IL-2, l'IL-15 et l'IL-7) favorisaient la glycolyse et la phosphorylation oxydative, augmentant ainsi la sensibilité des T CD4+ à l'infection. Au contraire, l'IL-21 a diminué la respiration mitochondriale et l'IL-10 et l'IFN-α ont démontré une capacité à contrer l'augmentation de l'activité métabolique de l'IL-2/IL-7 réduisant l'infection des T CD4+ par le VIH. Nos recherches ont contribué à la compréhension de l'interaction complexe entre le statut d'activation et le métabolisme des T CD4+ ainsi que l'infection. Ce système complexe peut être modulé par des voies métaboliques présentant des accélérateurs ou des freins à l'infection VIH, ainsi qu'à la réponse aux signaux des cytokines. Nos études ont également identifié des molécules et des cytokines influençant l'immunométabolisme et pouvant être utilisées dans des thérapies qui contribuent à la rémission du VIH.
Fichier principal
Vignette du fichier
va_Elfidha_Amal.pdf (13.22 Mo) Télécharger le fichier
Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04685889 , version 1 (03-09-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04685889 , version 1

Citer

Amal Elfidha. The role of cellular metabolism in the establishment of HIV-1 reservoir. Human health and pathology. Université Paris Cité, 2023. English. ⟨NNT : 2023UNIP5008⟩. ⟨tel-04685889⟩
72 Consultations
28 Téléchargements

Partager

More