Rational design of bioactive molecules for antibiotic purposes
Conception rationnelle de molécules bioactives à portée antibiotique
Résumé
The emergence of antibiotic resistance represents a significant threat to human health. This manuscript addresses this issue through two collaborative and interdisciplinary research projects: (1) the optimization of neomycin B, an antibiotic belonging to the aminoglycoside family, and (2) the search for small molecules targeting a novel bacterial target: the β-clamp.(1) We have developed a methodology based on three-dimensional structures to predict the effect of modifying neomycin B on the activity of Aminoglycoside-Modifying Enzymes (AME). This methodology uses molecular dynamics simulations to evaluate the stability of the binding modes. It has been constructed by considering five AMEs present in clinical strains and the HL_171 derivative.(2) We have implemented a virtual screening strategy inspired by the structural data obtained from 73 fragments from the Diamond Light Source chemical library and five inhibitory peptides derived from proteins that bind the β-clamp and play a role in DNA replication. We have prioritized a hundred commercially available molecules, which are currently being evaluated by our biologists’ collaborators.
La montée de la résistance aux antibiotiques représente une menace significative pour la santé humaine. Ce manuscrit aborde cette problématique à travers deux projets de recherche collaboratifs et interdisciplinaires : (1) l'optimisation de la néomycine B, un antibiotique de la classe des aminoglycosides, et (2) la recherche de petites molécules pour une nouvelle cible, l'anneau β bactérien.(1) Nous avons développé une méthodologie basée sur la structure tridimensionnelle pour prédire l'effet de modification de la néomycine B sur l'action des enzymes bactériennes de modification des aminoglycosides (AME). Cette méthodologie utilise la simulation de dynamique moléculaire pour évaluer la stabilité des modes de liaison, et a été mise au point en considérant cinq AMEs présentes dans des souches cliniques et le dérivé HL_171.(2) Nous avons mis en place une stratégie de criblage virtuel inspirée des données structurales obtenues pour 73 fragments de la chimiothèque Diamond DLS et cinq peptides inhibiteurs issus de protéines liant l'anneau β bactérien et impliquées dans la réplication de l'ADN. Nous avons priorisé une centaine de molécules disponibles commercialement, et qui sont actuellement évaluées par nos collaborateurs biologistes.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
|---|