Study of the impact of hypoxia-induced factors on AID enzyme expression during the immunoglobulin isotypic switching process
Étude de l'impact des facteurs induits par l'hypoxie sur l'expression de l'enzyme AID au cours du processus de commutation isotypique des immunoglobulines
Résumé
Immunoglobulins are produced by B lymphocytes, and the diversity found in the B cell repertoire arises from two major stages. The initial stage occurs during the development of B cells in the bone marrow, where the V(D)J recombination mechanism orchestrates the assembly of variable regions VH and VL. The second takes place during immune responses, facilitated by two distinct mechanisms: somatic hypermutation (SHM) and class switch recombination (CSR). Both CSR and SHM depend on the action of the enzyme AID (activation-induced cytidine deaminase). Despite its crucial role in humoral immunity, AID has significant oncogenic potential due to its ability to cause DNA damage outside of immunoglobulin loci. Identifying the regulatory proteins of AID allows a better understanding of how this balance is regulated. The approach of this project involves identifying proteins associated with AID through a proteomic methodology, isolating them through co-immunoprecipitation reactions, and identifying them using mass spectrometry. This research has led to the identification of over 300 proteins and the discovery and functional characterization of four important protein complexes crucial in AID regulation. It has been demonstrated that, during immune responses, hypoxic areas are observed within germinal centers (GC), and the response to hypoxia modulates the humoral response. My research has highlighted that the expression of AID and the efficiency of class switch recombination of immunoglobulins are conditioned by the hypoxia-inducible factor (HIF).
Les immunoglobulines sont synthétisées par les lymphocytes B. La diversité présente dans le répertoire des cellules B résulte de deux étapes majeures. La première se produit lors du développement des cellules B dans la moelle osseuse, où le mécanisme de recombinaison V(D)J assemble les régions variables VH et VL. La seconde a lieu au cours des réponses immunitaires, grâce à deux mécanismes distincts : l'hypermutation somatique (HMS) et la commutation isotypique (CI). Tant la CI que l'HMS dépendent de l'action de l'enzyme AID (activation-induced cytidine deaminase). Malgré son rôle crucial dans l'immunité humorale, AID présente un potentiel oncogénique significatif en raison de sa capacité à causer des dommages à l'ADN en dehors des loci des immunoglobulines. L'identification des protéines régulatrices d'AID permet une meilleure compréhension de la manière dont cet équilibre est régulé. L'approche de ce projet consiste à identifier les protéines associées à AID par une méthodologie protéomique, en les isolant au moyen de réactions de co-immunoprécipitation et en les identifiant à l'aide de la spectrométrie de masse. Ce travail de recherche a abouti à l'identification de plus de 300 protéines, ainsi qu'à la découverte et à la caractérisation fonctionnelle de quatre complexes protéiques d'importance, jouant un rôle crucial dans la régulation d'AID. Il a été démontré que, lors des réponses immunitaires, des zones d'hypoxie sont observées au sein des centres germinaux (GC), et que la réponse à l'hypoxie module la réponse humorale. Mes recherches ont ainsi mis en lumière que l'expression d'AID et l'efficacité de la recombinaison de classe des immunoglobulines sont conditionnées par le facteur inductible par l'hypoxie (HIF).
Domaines
Biologie moléculaire| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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