Biological rhythms in retinal development
Rôle de l'horloge circadienne dans le développement de la rétine
Abstract
This thesis investigated the role of the circadian clock during the development of the mouse retina until adulthood. The Period1 (Per1) and Period2 (Per2) genes underlying the retinal clock have been involved in cell division as well as in the retinal ontogeny modus operandi. The Per1/Per2 double mutant mice show a delay in general photoreceptor differentiation, along with reductions in cone opsin mRNA and protein levels. In light of these observations, we further provided the evidence that during development Per1/Per2 ablation significantly affects gene expression of the phototransduction pathway and cell cycle components, as well as the secondary regulatory loop members of the circadian clockwork. We showed that mice deficient for core circadian clock genes (Per1 and Per2) lack a daily peak in photoreceptor outer segment (POS) phagocytosis under constant darkness. We have also found an impaired daily modulation of visual sensitivity during the inactivation of Per1 and Per2 genes as compared to the wild-type mice. Besides, we have also explored clinical perspectives by examining Bmal1 gene mutations in probands of consanguineous congenital cataract families and generated a systematic analysis of the current patient- reported outcome measures (PROM) used in human clinical trials.
Cette thèse a étudié le rôle de l'horloge circadienne dans la rétine de souris, du développement jusqu'à l'âge adulte. Les gènes Period1 (Per1) et Period2 (Per2) qui sous-tendent l'horloge circadienne sont impliqués dans la division cellulaire ainsi que dans l'ontogenèse de la rétine. Les souris doublement mutantes Per1/Per2 présentent un retard dans la différenciation générale des photorécepteurs, ainsi que des réductions des niveaux d'ARNm et de protéines des opsines de cônes. À la lumière de ces observations, nous avons montré que, pendant le développement, l'ablation de Per1/Per2 affecte de manière significative l'expression génique de composants clés de la cascade de phototransduction et du cycle cellulaire, ainsi que les membres de la boucle de régulation secondaire de l'horloge circadienne. Nous avons également montré que les souris déficientes en Per1 et Per2, si soumises à l'obscurité constante, ne présentent pas de pic quotidien de phagocytose du segment externe des photorécepteurs. Nous avons également trouvé que la modulation quotidienne de la sensibilité visuelle est altérée par rapport aux souris de type sauvage, lorsque les gènes Per1 et Per2 sont invalidés. Finalement, nous avons également exploré les perspectives cliniques en examinant les mutations du gène BMAL1 chez les probands de familles porteuses de cataracte congénitale consanguine et avons réalisé une analyse systématique des mesures de résultats rapportés par les patients (PROM) en lien avec le système circadien et actuellement utilisées dans les essais cliniques chez l'homme.
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