Thèse Année : 2025

Sex dimorphism in early Alzheimer’s pathology : brain connectivity with MRI and behavioral analysis in a mouse humanized for APP and MAPT genes

Dimorphisme sexuel dans la pathologie précoce d'Alzheimer : connectivité cérébrale avec IRM et analyse comportementale chez une souris humanisée pour les gènes APP et MAPT

Résumé

Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative illness, with a long preclinical phase marked by subtle pathological changes occurring before the onset of overt symptoms. Women are disproportionately affected, more rapid cognitive decline, greater hippocampal atrophy and more extensive Tau pathology than men. This thesis investigates sex dimorphism in preclinical AD using the AppNL-F/MAPT double knock-in (dKI) mouse model. Behavioral assessments revealed that female dKI mice exhibit memory deficits in object-in-place and long- term recognition tasks as early as 2 months, whereas male dKI mice showed similar impairments only by 4 months. Functional imaging highlighted sex-specific alterations in default mode network connectivity: females exhibited hyperconnectivity in retrosplenial and entorhinal regions, while males showed hypoconnectivity in hippocampal-prefrontal and retrosplenial pathways, reflecting distinct network vulnerabilities. These findings advance our understanding of the sex-specific mechanisms underlying AD onset and offers insights that could guide the development of early diagnostic tools.

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative progressive, qui présente une longue phase préclinique marquée par des changements pathologiques subtils survenant avant l’apparition de symptômes. Les femmes sont plus affectées, présentant un déclin cognitif plus rapide, une plus grande atrophie de l'hippocampe et une pathologie Tau plus étendue que les hommes. Cette thèse explore le dimorphisme sexuel dans la phase préclinique de la MA en utilisant le modèle murin AppNL-F/MAPT double knock-in (dKI). Les évaluations comportementales ont révélé que les souris femelles dKI présentent des déficits de mémoire dans les tâches de reconnaissance d’objet en place et à long terme dès l’âge de 2 mois, tandis que les souris mâles dKI ne présentent des déficits similaires qu’à partir de 4 mois. L’imagerie fonctionnelle a mis en évidence des altérations spécifiques au sexe dans la connectivité du réseau par défaut : les femelles présentaient une hyperconnectivité dans les régions rétrospléniale et entorhinale, tandis que les mâles présentaient une hypoconnectivité dans les voies hippocampo-préfrontales et rétrospléniales, reflétant des vulnérabilités distinctes des réseaux. Ces résultats enrichissent notre compréhension des mécanismes spécifiques au sexe impliqués dans l’apparition de la maladie d'Alzheimer et offrent des pistes pour orienter le développement d’outils diagnostiques précoces.

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  • HAL Id : tel-05057730 , version 1

Citer

Ines Ben Abdallah. Sex dimorphism in early Alzheimer’s pathology : brain connectivity with MRI and behavioral analysis in a mouse humanized for APP and MAPT genes. Neuroscience. Université de Strasbourg, 2025. English. ⟨NNT : 2025STRAJ008⟩. ⟨tel-05057730⟩
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