Thèse Année : 2025

Using bioprinting to develop a clinical-grade cardiac patch

Utilisation de la bio-impression pour développer un patch cardiaque de grade clinique

Résumé

Heart failure (HF) following myocardial infarction (MI) remains a major clinical challenge and requires the development of innovative therapeutic strategies. Among these, cell therapy has shown promise. Initially believed to act through cell engraftment and regeneration, its effects are now largely attributed to paracrine mechanisms, mainly mediated by extracellular vesicles (EV). However, the route of administration remains a critical limitation. In a clinical setting, delivery must be simple, reproducible, and allow optimal exposure of the damaged myocardium to the therapeutic agent. This thesis aimed to compare the respective therapeutic potential of human mesenchymal stromal cells (MSC) and their EV, derived from two distinct sources: induced pluripotent stem cell-derived MSC (iMSC) and muscle-derived MSC (mdMSC). These alternative sources offer improved accessibility and reduced inter-batch variability, which are key advantages for clinical translation. After comparative in vitro screening, the most promising therapeutic agent was incorporated into a clinical-grade 3D-bioprinted collagen patch, developed in collaboration with the company Poietis. The patch was designed to allow a surgical mode of administration, hypothesizing that the biomaterial would protect cells or EV and prolong their local release. The 3D bioprinting process enabled the creation of standardized and reproducible patches under conditions compatible with Good Manufacturing Practices (GMP). All candidates were first evaluated in vitro for angiogenic and anti-apoptotic properties. While EV from both sources showed limited effects, iMSC improved cell viability and mdMSC enhanced angiogenesis. mdMSC were then selected based on this dual paracrine potential. Their anti-fibrotic and immunomodulatory properties were subsequently confirmed. In parallel, the collagen patch was rheologically characterized, demonstrating solid-like elastic behavior appropriate for myocardial application. The mdMSC-functionalized patches were then evaluated in a rat model of ischemia-reperfusion-induced left ventricular dysfunction. Treated animals showed improved cardiac function, in contrast to sham-operated controls. Transcriptomic analyses of cardiac tissue revealed reduced expression of genes involved in fibrosis, inflammation, and apoptosis in the treated group, supporting the observed functional improvement. These results demonstrate the therapeutic potential of mdMSC embedded in a 3D-bioprinted collagen patch for the treatment of chronic HF. This strategy appears to limit myocardial injury and positively modulate cardiac remodeling, paving the way for a reparative medicine strategy translatable to clinical application.

L'insuffisance cardiaque (IC) consécutive à un infarctus du myocarde (IM) demeure un enjeu clinique majeur, nécessitant le développement de stratégies thérapeutiques innovantes. Parmi elles, la thérapie cellulaire suscite un intérêt croissant. Initialement envisagée comme une approche de remplacement cellulaire, son efficacité repose en réalité sur des mécanismes paracrines, majoritairement médiés par les vésicules extracellulaires (VE). L'un des principaux défis reste le mode d'administration, qui doit être simple, reproductible et permettre une exposition ciblée et prolongée du myocarde au traitement. Cette thèse a pour objectif de comparer le potentiel thérapeutique de cellules stromales mésenchymateuses (CSM) humaines et de leurs VE, issues de deux origines distinctes : des CSM dérivées de cellules souches pluripotentes induites (iMSC) et des CSM dérivées de muscle squelettique humain (mdMSC). Ces deux sources alternatives présentent l'avantage d'être plus accessibles et de générer une variabilité inter-lots réduite, critère essentiel pour une application clinique. Après un criblage comparatif in vitro, le candidat le plus prometteur a été intégré dans un patch de collagène bio-imprimé de grade clinique, développé en collaboration avec l'entreprise Poietis. Ce patch a été conçu pour une administration chirurgicale, en supposant que le biomatériau permettrait de protéger les cellules ou les VE et d'en prolonger la libération locale. La bio-impression 3D a permis de produire des patchs standardisés, reproductibles et conformes aux Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF). Les différents candidats ont été évalués in vitro pour leurs propriétés pro-angiogéniques et anti-apoptotiques. Les VE, quelle que soit leur origine, n'ont pas montré d'effet significatif. En revanche, les iMSC ont amélioré la survie cellulaire, tandis que les mdMSC ont favorisé l'angiogenèse. Ces dernières ont donc été sélectionnées pour la suite des travaux. Leur potentiel anti-fibrotique et immunomodulateur a ensuite été confirmé in vitro. Parallèlement, le patch de collagène a été caractérisé par des tests rhéologiques, montrant un comportement élastique solide compatible avec une implantation sur le myocarde. Les patchs fonctionnalisés avec des mdMSC ont été testés in vivo dans un modèle de dysfonction ventriculaire gauche induite par ischémie-reperfusion chez le rat. Les animaux traités ont montré une amélioration significative de leur fonction cardiaque, contrairement au groupe témoin (sham). L'analyse transcriptomique des tissus cardiaques a révélé une réduction de l'expression de gènes associés à la fibrose, à l'inflammation et à l'apoptose, en cohérence avec l'amélioration fonctionnelle observée. En résumé, ces travaux mettent en évidence le potentiel thérapeutique des mdMSC intégrées dans un patch de collagène bio-imprimé pour le traitement de l'IC chronique. Cette approche apparaît prometteuse pour limiter les lésions myocardiques et moduler favorablement le remodelage cardiaque, ouvrant la voie à une stratégie de médecine réparatrice transposable en clinique.

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  • HAL Id : tel-05431680 , version 1

Citer

Rose Guesdon. Utilisation de la bio-impression pour développer un patch cardiaque de grade clinique. Physiologie [q-bio.TO]. Université Paris Cité, 2025. Français. ⟨NNT : 2025UNIP5027⟩. ⟨tel-05431680⟩

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