Thèse Année : 2024

Contribution of inhibitory neurons to the amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia continuum : focus on the motor and social phenotypes associated with FUS protein

Contribution des neurones inhibiteurs au continuum formé par la sclérose latérale amyotrophique et la démence frontotemporale : étude des phénotypes moteurs et sociaux associés à la protéine FUS

Résumé

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD) are progressive, invalidating and fatal neurodegenerative disorders forming a continuum. ALS is primarily characterised by the degeneration of motor neurons resulting in paralysis. FTD is defined by a degeneration of the frontal and temporal lobes, which causes behavioural and cognitive decline. The cytoplasmic accumulation of fused in sarcoma (FUS), a ubiquitous and multifunctional DNA/RNA-binding protein, is involved in the aetiology of ALS and FTD. Inhibitory neurons impairments appear to be an early feature of both diseases, and may contribute to the onset and progression of symptoms. However, the role of inhibitory neurons in FUS-related phenotypes remains to be elucidated. Here, we generated novel mouse models in which the subcellular localisation of FUS can be manipulated in cells expressing the vesicular GABA transporter (VGAT). Our findings demonstrate that the localisation of FUS in cerebral and spinal GABAergic and glycinergic neurons is a key regulator of motor and social phenotypes, as well as neuronal activity.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence frontotemporale (DFT) sont deux maladies neurodégénératives progressives, invalidantes et fatales formant un continuum. La SLA se caractérise principalement par la dégénérescence des neurones moteurs entrainant une paralysie. La DFT se définit par une dégénérescence des lobes frontaux et temporaux entrainant des déficits comportementaux et cognitifs. L’accumulation cytoplasmique de fused in sarcoma (FUS), une protéine ubiquitaire et multifonctionnelle se liant à l’ARN et l’ADN, est impliquée dans l’étiologie de la SLA et de la DFT. Les neurones inhibiteurs semblent être altérés précocement dans ces deux maladies, et pourraient contribuer à l’apparition et à la progression des symptômes. Cependant, la contribution des neurones inhibiteurs aux phénotypes liés à FUS reste à élucider. Dans cette étude, nous avons généré de nouveaux modèles murins dans lesquels la localisation subcellulaire de FUS peut être manipulée dans les cellules exprimant le transporteur vésiculaire du GABA (VGAT). Nos résultats montrent que la localisation de FUS dans les neurones GABAergiques et glycinergiques du cerveau et de la moelle épinière est un important régulateur des phénotypes moteurs et sociaux, ainsi que de l’activité neuronale.

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Félicie Lorenc. Contribution of inhibitory neurons to the amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia continuum : focus on the motor and social phenotypes associated with FUS protein. Neuroscience. Université de Strasbourg, 2024. English. ⟨NNT : 2024STRAJ072⟩. ⟨tel-05442461⟩
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