Contribution à l'étude de la résistance<br />de Plasmodium falciparum à l'atovaquone-proguanil - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2006

Contribution à l'étude de la résistance
de Plasmodium falciparum à l'atovaquone-proguanil

Contribution to the study of Plasmodium falciparum resistance to atovaquone-proguanil

Résumé

The recurrent emergence and spread of multidrug-resistant Plasmodium falciparum delays the control of malaria. Since 2000, a safe and efficient new combination, atovaquone-proguanil, has rapidly became the first line antimalarial drug in most European infectious diseases wards. This work aimed to better understand falciparum resistance to atovaquone-proguanil. The copy number of the cytochrome b gene, pfcytb, the main atovaquone-proguanil target, was evaluated by real-time PCR at 16 ± 9 copies per parasite. No natural resistance to atovaquone/proguanil was detected by in vitro phenotyping in West African and Indian Ocean isolates although therapeutic failures were observed. The majority of early therapeutic failures were linked to poor drug absorption while late therapeutic failures were associated with day failure parasites highly resistant in vitro and carrying a pfcytb mutation (Y268S or Y268C) without any amplification of pfcytb gene. Mitochondrial genome sequencing associated with microsatellite marker analysis of parasites from before and after parasite recrudescence show that these mutations had appeared independently within each of the six patients experiencing a therapeutic failure. With falciparum resistance being less than 0.1%, atovaquone-proguanil is efficient for treatment of travellers experiencing malaria. As resistance emerged within patient without risk of transmission, resistance spread has not begun. Combination with an antimalarial drug having a different target should be a prerequisite of deployment in endemic areas.
L'apparition récurrente de Plasmodium falciparum résistant aux antipaludiques est un obstacle majeur au contrôle du paludisme. Introduite en 2000, une nouvelle association très bien tolérée, l'atovaquone-proguanil est rapidement devenue le traitement de choix des accès palustres simples dans certains hôpitaux français. Ce travail de recherche avait pour objectif d'approfondir les connaissances sur la résistance à cette association. Nous n'avons détecté aucune résistance naturelle à l'atovaquone-proguanil en Afrique de l'Ouest et dans l'Océan Indien parmi 477 isolats. La majorité des rechutes précoces sont liées à une malabsorption des principes actifs alors que les échecs tardifs sont liés à la présence de parasites hautement résistants in vitro présentant, au moment de la rechute, une mutation au niveau du codon 268 du cytochrome b (Y268S ou Y268C) sans augmentation du nombre de copies de ce gène, évalué par PCR en temps réel à 16 ± 9 copies par parasite. Le séquençage du génome mitochondrial et l'analyse de marqueurs microsatellites chromosomiques des parasites isolés avant et après la rechute parasitaire montrent que la mutation associée à cette résistance est apparue indépendamment chez chacun des six patients en échec étudiés. L'atovaquone-proguanil est efficace pour le traitement des voyageurs avec moins de 0,1% de résistance. Le risque actuel de dispersion des résistances est négligeable puisqu'elles émergent chez des patients traités hors de zone de transmission. Par contre, si cette association devait être déployée en zone d'endémie, il serait indispensable de la combiner avec d'autres molécules.

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  • HAL Id : tel-00130030 , version 1

Citer

Lise Musset. Contribution à l'étude de la résistance
de Plasmodium falciparum à l'atovaquone-proguanil. Médicaments. Université René Descartes - Paris V, 2006. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00130030⟩

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