L'apparition récurrente de Plasmodium falciparum résistant aux antipaludiques est un obstacle majeur au contrôle du paludisme. Introduite en 2000, une nouvelle association très bien tolérée, l'atovaquone-proguanil est rapidement devenue le traitement de choix des accès palustres simples dans certains hôpitaux français. Ce travail de recherche avait pour objectif d'approfondir les connaissances sur la résistance à cette association. Nous n'avons détecté aucune résistance naturelle à l'atovaquone-proguanil en Afrique de l'Ouest et dans l'Océan Indien parmi 477 isolats. La majorité des rechutes précoces sont liées à une malabsorption des principes actifs alors que les échecs tardifs sont liés à la présence de parasites hautement résistants in vitro présentant, au moment de la rechute, une mutation au niveau du codon 268 du cytochrome b (Y268S ou Y268C) sans augmentation du nombre de copies de ce gène, évalué par PCR en temps réel à 16 ± 9 copies par parasite. Le séquençage du génome mitochondrial et l'analyse de marqueurs microsatellites chromosomiques des parasites isolés avant et après la rechute parasitaire montrent que la mutation associée à cette résistance est apparue indépendamment chez chacun des six patients en échec étudiés. L'atovaquone-proguanil est efficace pour le traitement des voyageurs avec moins de 0,1% de résistance. Le risque actuel de dispersion des résistances est négligeable puisqu'elles émergent chez des patients traités hors de zone de transmission. Par contre, si cette association devait être déployée en zone d'endémie, il serait indispensable de la combiner avec d'autres molécules.