Chimiothèques de complexes du technétium et du rhénium ciblant l'intégrine alphaVbeta3 : développement de traceurs pour la détection précoce de la néoangiogenèse tumorale - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2008

Libraries of RGD analogs, labeled through ReO3+ or TcO3+ coordination, targeting alphaVbeta3 integrin: development of tracers for the early detection of tumor neoangiogenesis

Chimiothèques de complexes du technétium et du rhénium ciblant l'intégrine alphaVbeta3 : développement de traceurs pour la détection précoce de la néoangiogenèse tumorale

Résumé

Integrins form a family of heterodimeric integral glycoproteins which play a central role in cell-cell adhesion and cell-matrix interactions. In particular, they are overexpressed during tumor neoangiogenesis. About 10 of them recognize a structured RGD (Arg-Gly-Asp) sequence. Analogs of this sequence can be used for the early detection of tumors and metastases. We developed new tracers, labeled with 99mTc, for the molecular imaging of alphaVbeta3 integrin. Until recently, there was no reliable ab initio structure prediction of complex molecules containing Re and Tc chelates. Therefore, we preferred a combinatorial approach to develop potential ligands of alphaVbeta3 integrin and we attempted to identify efficient tracers by in vivo screening. This method would account for biodistribution and pharmacokinetics properties in the early steps of the study.
Tracers were obtained according two strategies: i) cyclization of linear RGD analogs; ii) combinatorial assembling of independent modules through metal core coordination by the well-known NS2+S motif. After synthesis and labeling, the stability of the tracers was investigated in presence of glutathione and in murine plasma. In vitro screening on purified integrin showed that a cyclic rhenium coordinate binds specifically alphaVbeta3. A tumor model (U87-MG tumor on nude mice) was validated in the laboratory and a method was developed to analyze in vivo experiments. Biodistribution data and percentage of activity found in tumors are encouraging for cyclic compounds though identification of efficient tracers is difficult due to their instability in the conditions of analyses.
Les intégrines sont des protéines membranaires hétérodimériques impliquées dans l'adhésion et la migration cellulaire. Elles sont notamment surexprimées lors de la néoangiogenèse tumorale. Une dizaine d'entre elles reconnaît un motif peptidique RGD (Arg-Gly-Asp) structuré. Des analogues de cette séquence peuvent être utilisés pour la détection précoce de tumeurs et de métastases. Nous avons entrepris de développer de nouveaux traceurs, marqués au 99mTc, spécifiques de l'intégrine alphaVbeta3, et d'identifier les traceurs efficaces par un criblage in vivo qui permet de prendre en compte au plus tôt les aspects de biodistribution et de pharmacocinétique. Ne disposant d'aucun modèle prédictif fiable de la structure des complexes d'oxotechnétium au début de ce projet, nous avons préféré une approche combinatoire pour développer une série de ligands potentiels de l'intégrine alphaVbeta3.
Les traceurs ont été obtenus selon deux stratégies : 1) cyclisation d'analogues linéaires de RGD par un motif NS2/S coordinant un cœur oxotechnétium ; 2) assemblage combinatoire de motifs indépendants par coordination du cœur oxotechnétium par le motif NS2+S. La stabilité des traceurs technétiés et de leurs analogues rhéniés a été testée en présence de glutathion et dans le plasma. Une première évaluation in vitro sur intégrine purifiée a montré que l'un des peptides RGD, cyclisé par le rhénium, se lie spécifiquement à alphaVbeta3. Un modèle tumoral (tumeur U87-MG, implantée sur des souris nude) a été validé au laboratoire et une méthode d'analyse du criblage in vivo a été mise au point à l'aide de composés modèles marqués au 99mTc. Il s'avère que les données de biodistribution et le pourcentage d'activité retrouvé dans la tumeur sont encourageants pour les complexes cycliques, bien que l'identification des traceurs efficaces soit rendue difficile par leur instabilité dans les conditions d'analyse.
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Dates et versions

tel-00339820 , version 1 (19-11-2008)

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  • HAL Id : tel-00339820 , version 1

Citer

Marie Aufort. Chimiothèques de complexes du technétium et du rhénium ciblant l'intégrine alphaVbeta3 : développement de traceurs pour la détection précoce de la néoangiogenèse tumorale. Médicaments. Université Paris Sud - Paris XI, 2008. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00339820⟩
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