Structure, dynamique moléculaire et sélectivité de métallochaperones à cuivre et à mercure - TEL - Thèses en ligne Access content directly
Theses Year : 2005

Structure, molecular dynamics and selectivity of copper and mercury metallochaperones.

Structure, dynamique moléculaire et sélectivité de métallochaperones à cuivre et à mercure

Abstract

Copper metallochaperones ensure delivery of Cu(I) ions towards target proteins in the cell. Metallochaperones of the Atx1 family exhibit a high sequence homology and the same fold. MerP, a mercury metallochaperone, share the same feature of sequence and structure.
This thesis aims at underlining some dynamical and structural properties responsible for selectivity of metallochaperones for Cu(I) and Hg(II) . Molecular dynamics simulations of copper metallochaperones, Atx1 and Hah1, and of MerP, in their apo forms, and bound to Cu(I) or Hg(II) , revealed dynamical and energetic features common to the three metallochaperones when they chelate their native metal. An interaction network between the metal-binding site loop and two other loops around the site, was identified and varies from a metalated state to another. Thus, it could define a probable selectivity for metals. The loop of the chelation site shows a great structuration in presence of metal, accompanied by a rigidifying effect if this metal is native. X-ray absorption experiments of Cu(I) bound by Atx1 showed that Cu(I) always has a trigonal geometry whose ligands are the cysteines of the metal-binding site, and an endogenous or exogenous ligand. So Atx1 always offers Cu(I) its preferential geometry. This property is a determinant of the selectivity of Cu(I) with respect to other metals. In presence of glutathione, the Atx1-Cu(I) complex forms a binuclear homodimer associated to two glutathione molecules. Involvement of the exogenous ligand is suggested as an in vivo selectivity factor of Atx1 for Cu(I) , and could favor the recognition by Atx1 of its target protein.
Les métallochaperones à cuivre assurent l'acheminement des ions Cu(I) vers des protéines cibles dans la cellule. Les métallochaperones de la famille d'Atx1 présentent une forte homologie de séquence et le même repliement. MerP, une métallochaperone à mercure, partage ces même caractéristiques de séquence et de structure.
Cette thèse vise à mettre en évidence des propriétés dynamiques et structurales responsables de la sélectivité des métallochaperones pour le Cu(I) ou le Hg(II) . Des simulations de dynamique moléculaire des métallochaperones à cuivre, Atx1 et Hah1, et de MerP, dans leurs formes apo, et liées au Cu(I) ou au Hg(II), ont révélé des caractéristiques dynamiques et énergétiques communes aux trois métallochaperones quand elles chélatent leur métal natif. Un réseau d'interactions entre la boucle du site de chélation du métal et deux autres boucles situées autour de ce site, a été identifié et varie d'un état métallé à l'autre. Il pourrait ainsi définir une éventuelle sélectivité pour les métaux. La boucle du site de chélation montre une grande structuration en présence de métal, accompagnée d'une rigidification si ce métal est le métal natif. Les expériences d'absorption de rayons X du Cu(I) chélaté par Atx1 ont montré que le Cu(I) possède toujours une géométrie trigonale dont les ligands sont les deux cystéines du site de chélation, et un ligand endogène ou exogène. Atx1 présente donc au Cu(I) une géométrie qui lui est préférentielle. Cette propriété est un déterminant de la sélectivité au Cu(I) par rapport à d'autre métaux. En présence de glutathion, le complexe Atx1-Cu(I) forme un homodimère binucléaire associé à deux molécules de glutathion. L'implication de ce ligand exogène est proposée comme un facteur de sélectivité in vivo d'Atx1 pour le Cu(I) , et pourrait favoriser la reconnaissance par Atx1 de sa protéine cible.
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Dates and versions

tel-00349257 , version 1 (26-12-2008)

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  • HAL Id : tel-00349257 , version 1

Cite

David Poger. Structure, dynamique moléculaire et sélectivité de métallochaperones à cuivre et à mercure. Biophysique [physics.bio-ph]. Université Joseph-Fourier - Grenoble I, 2005. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00349257⟩

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