Spatial memory and place cell flexibility in response to genetic and environmental modifications.
Flexibilité fonctionnelle des cellules de lieu et mémoire spatiale: étude des mécanismes d'adaptation et des aspects moléculaires.
Résumé
The objective of this work was to study two hippocampal aspects of the flexibility of the hippocampal place cell system and its contribution to spatial memory: the adaptative response to environmental change and the molecular determinants of synaptic plasticity. In a first study, we investigated the ability of place cells to maintain a stable spatial representation following various manipulations of environmental cues. In particular, we asked how place fields could be controlled by a configuration of a distal and proximal set of cues. To do this, a conflict was produced by rotating the two kinds of cues in opposite direction. The results show a reorganization of the representation (remapping) in a majority of cells suggesting a control by the whole cue configuration. Less often, cells were controlled by proximal cues only, and yet more rarely, by distal cues only. Furthermore, additional tests involving removal of a specific set of cues revealed a competition between pattern completion and pattern separation processes. In a second set of study, we examined the impact of zif268 on short term and long term spatial memory. Zif268 is an immediate early gene of the Egr family, that plays a crucial role in late LTP and in long term memory. First, we tested the hypothesis that place cell long term spatial memory would require activation of Zif268 gene, by recording CA1 place cells in mice lacking the Zif268 gene. Zif268 gene deletion did not prevent formation of the representation of a novel environment and did not affect its stability after a short delay (1 h). Stability of the representation of the novel environment was affected after a long delay (24 h). The results suggest that Zif268 gene is a critical element for expression of long term memory in hippocampal place cells and support the notion that place cell activity requires LTP-like mechanisms to maintain spatial representation. Thus, the absence of Zif268 prevents the normal consolidation process. Second, using an object exploration task, we showed that zif268 mutant mice displayed a deficit in detecting spatial novelty after reactivation of the initial context. This suggests a role of zif268 in re-consolidation processes. Together, these results suggest that zif268 is as a key element of a universal molecular pathway responsible for long term memory formation.
L'objectif de ce travail a été d'étudier deux aspects de la flexibilité du système des cellules de lieu de l'hippocampe : la réponse adaptative des cellules de lieu à des changements environnementaux, et les aspects moléculaires impliqués dans cette flexibilité. Dans une première étude, nous avons évalué la capacité de ces cellules à maintenir une représentation spatiale stable malgré des changements des repères de l'environnement. Nous avons pour cela produit un conflit en tournant deux types d'indices dans des directions opposées : des indices proches et des indices distants. La majorité des cellules montre une réorganisation de la représentation (remapping), ce qui suggère qu'elles sont contrôlées par la configuration d'ensemble des indices. Moins souvent, les cellules sont contrôlées par les indices proches, et encore moins souvent par les indices distants. En retirant un des ensemble d'indices, nous observons la compétition entre les processus de pattern completion et pattern separation. Dans un deuxième ensemble d'études, nous avons cherché à comprendre l'implication du gène zif268 dans la mémoire spatiale à court terme et à long terme. Ce gène, membre de la famille des facteurs de transcription Egr, jouerait le rôle de « commutateur moléculaire » permettant le remodelage durable des réseaux neuronaux à la base de la formation de traces mnésiques stables, qui a lieu lors des processus de potentialisation à long terme (PLT). Nous avons testé une souche de souris mutantes chez laquelle le gène zif268 (Krox24) est invalidé dans l'ensemble du cerveau. D'abord, nous avons voulu identifier comment ce gène contrôle la stabilité des champs d'activité des cellules de lieu de CA1 hippocampiques. Nos résultats montrent que les souris mutantes zif268 ont des cellules de lieu fonctionnelles, avec des paramètres de décharges comparables aux souris contrôles. Nous avons trouvé que la délétion de ce gène n'interfère pas avec la formation, ni avec le maintien à court terme (1h) d'une nouvelle représentation, mais affecte seulement son maintien à long terme (24h). Zif268 est donc nécessaire pour le maintien à long terme de la représentation spatiale. Ensuite, dans une tâche d'exploration d'objets, nous avons montré que les souris mutantes zif268 présentaient des déficits dans la détection d'un changement spatial, après la réactivation du contexte initial, ce qui suggère un rôle de zif268 dans la re-consolidation. Ensemble, ces résultats indiquent que zif268 est un élément clef de la voie de signalisation moléculaire responsable de la formation de souvenirs à long terme.