Peptide vector synthesis for cancer applications using molecular engineering
Synthèse par ingénierie moléculaire de vecteurs peptidiques pour des applications anticancéreuses
Résumé
The cancer research focuses on the development of "targeted strategies" by increasing therapeutic efficacy and reducing toxicity. In this context, this work has been devoted to the design of peptide vectors for anticancer applications. These systems have been developed using a cyclodecapeptide scaffold which presents specific conformational properties. Two different approaches were considered. The first one was to investigate new tumor receptor ligands based on the recognition domain of a therapeutics monoclonal antibody. We propose the design of Rituximab mimics which targets the CD20 antigen used for the treatment of Non-Hodkinien lymphoma. In the second approach, we developed vectors for tumor imaging. For this purpose, multivalent scaffolds containing RGD peptide that target integrin alpha-v-beta-3 were combined with several detection elements and evaluated by using PET, MRI and optical imaging techniques. In both strategies, delivery systems consist of a recognition domain bearing one or more ligands and an effector module consisting of an active element, both assembled on the molecular scaffold. Therefore, we developed procedures for biomolecular assemblies by modulating the grafting sites on scaffold. We have thendeveloped synthetic methodologies combining several orthogonal chemoselective ligations. We demonstrate that this strategy offers many benefits and enables macromolecular assemblies in one step without intermediate purification or deprotection.
La recherche sur le cancer s'oriente vers le développement de « stratégies ciblées » comme la vectorisation de composés actifs permettant d'augmenter l'efficacité thérapeutique et de réduire la toxicité du traitement. Dans ce contexte, ces travaux ont été consacrés à la conception de vecteurs peptidiques pour des applications anticancéreuses. Ces systèmes ont été élaborés à partir d'un châssis moléculaire cyclodécapeptidique présentant des propriétés conformationnelles particulières. Deux approches différentes ont été envisagées. La première a consisté à rechercher de nouveaux ligands de récepteurs tumoraux en s'inspirant du domaine de reconnaissance d'un anticorps monoclonal thérapeutique. Dans ce contexte, nous proposons la conception de mime du Rituximab ciblant l'antigène CD20 utilisé dans le traitement des lymphomes Non-Hodkinien. Dans la seconde approche, nous avons développé des vecteurs destinés à des applications d'imagerie tumorale. Pour cela, des châssis multivalents présentant des ligands peptidiques RGD ciblant l'intégrine alpha-v-beta-3 ont été conjugués avec différents agents de détection puis évalués par techniques d'imagerie TEP, IRM et imagerie optique. Dans ces deux stratégies, les systèmes de vecteurs sont constitués d'un domaine de reconnaissance présentant un ou plusieurs ligands, et d'un module effecteur composé d'un élément de détection, le tout assemblé sur le châssis moléculaire. Nous nous sommes donc intéressés à développer des procédures d'assemblages biomoléculaires permettant de moduler les sites d'accrochages du châssis. Pour cela, nous avons mis au point des méthodologies de synthèse originales combinant plusieurs ligations chimiosélectives orthogonales. On démontrera que cette stratégie offre de multiples avantages et permet un assemblage macromoléculaire en une seule étape sans déprotection ni purification intermédiaire.