Etude structurale de biomarqueurs de neuropathologies : Cas particulier de la protéine CRYM, une Cytosolic-3,3',5-triiodo-L-thyronine(T3)-Binding Protein - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2010

Structural study of biomarkers of neurodegenerative diseases : Particular case of the CRYM protein, a Cytosolic-3,3',5-triiodo-L-thyronine(T3)-Binding Protein

Etude structurale de biomarqueurs de neuropathologies : Cas particulier de la protéine CRYM, une Cytosolic-3,3',5-triiodo-L-thyronine(T3)-Binding Protein

Isma Hachi
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 927808

Résumé

My Ph.D. work takes part of a larger project dedicated to the characterization of proteins newly involved into selective expression of certain mouse brain regions. This selective expression being potentially linked to neuronal degeneration associated with neurodegenerative diseases, the corresponding proteins are therefore potential biomarkers. A structural and physico-chemical study has been performed on about ten proteins including CRYM of mouse (mCRYM), which belongs to the Cytosolic-3,3',5-triiodo-L-thyronine(T3)-Binding Protein family since it regulates the concentration of free thyroid hormone,T3, in the cell. mCRYM also belongs to the µ-crystallin family and to the µ-crystallins/Ornithin Cyclodesaminases superfamily. Proteins displaying sequence homologies to these three families of proteins have generally different functions (enzymatic or structural), different tissue localisation and different physico-chemical properties. This diversity is due to the recruitment of genes of the crystalline superfamily to carry different metabolic functions while preserving the taxon-specific crystallins. I have managed to resolve the crystallographic structure of mCRYM in complex with NADP(H) and the thyroid hormone,T3, to 1.75 Å resolution. mCRYM is a very interesting evolution specimen as it belongs to a different family of proteins. However, no enzymatic function has ever been demonstrated for mCRYM. Its structural and thermodynamical characterization has revealed similitudes and divergences with the enzymatic homologues of CRYM and has allowed us to make hypothesis relative to its molecular evolution. These results raise new questions concerning the physiological role of mammalian CRYM: is CRYM an enzyme or a structural protein? How does the NADPH/NADP+ redox couple regulates the genomic and/or non genomic action of the T3 hormone? Is the T3 hormone the only physiological ligand of CRYM in the brain?
Mon projet de thèse s'inscrit dans un vaste projet de caractérisation de protéines nouvellement identifiées dont l'expression est sélective à certaines régions du cerveau. Cette expression sélective pouvant être liée aux phénomènes de dégénérescence neuronale qui caractérisent les maladies neurodégénératives, ces protéines constituent donc des biomarqueurs potentiels. Une étude structurale et physico-chimique a été effectuée sur une dizaine de protéines, dont la protéine CRYM murine (mCRYM) qui fait parti de la famille des Cytosolic- 3,3',5-triiodo-L-thyronine(T3)-Binding Protein car elle régule la concentration en hormone thyroïdienne T3 libre dans la cellule. mCRYM appartient également à la famille des µ-crystallines et à la superfamille des µ-crystallines/Ornithines Cyclodésaminases. Les protéines présentant des homologies pour ces trois familles sont la plupart différentes par leur fonction (enzymatique ou structurale), leur localisation tissulaire et leurs caractéristiques physico-chimiques. Cette diversité est due au recrutement de gènes de la superfamille des crystallines pour diverses fonctions métaboliques tout en conservant le taxon spécifique des crystallines. Je suis parvenue à résoudre sa structure cristallographique complexée au NADP(H) et à l'hormone thyroïdienne T3 à une résolution de 1,75 Å. La protéine mCRYM est un exemple intéressant d'évolution par son appartenance à différentes familles de protéines et, à ce jour, aucune activité enzymatique n'a été identifiée. Sa caractérisation structurale et thermodynamique a donc permis de mettre en évidence les différences et les similitudes avec ses homologues enzymatiques et d'émettre des hypothèses quant à son évolution moléculaire. Ces résultats soulèvent de nouvelles questions concernant son rôle physiologique : mCRYM est-elle une enzyme ou une protéine structurale ? Comment intervient le couple redox NADPH/NADP+ pour réguler l'action génomique et/ou non génomique de l'hormone T3 ? L'hormone T3 est-il le seul ligand physiologique de CRYM dans le cerveau ?
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Dates et versions

tel-00718112 , version 1 (16-07-2012)

Identifiants

  • HAL Id : tel-00718112 , version 1

Citer

Isma Hachi. Etude structurale de biomarqueurs de neuropathologies : Cas particulier de la protéine CRYM, une Cytosolic-3,3',5-triiodo-L-thyronine(T3)-Binding Protein. Biologie structurale [q-bio.BM]. Université de Grenoble, 2010. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00718112⟩
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