ETUDES DE POPULATIONS LYMPHOCYTAIRES T NATURELLES : iNKT17 et Th17. - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2012

STUDIES OF NATURAL T LYMPHOCYTES : iNKT17 and Th17.

ETUDES DE POPULATIONS LYMPHOCYTAIRES T NATURELLES : iNKT17 et Th17.

Résumé

The thymus is an organ for the development of T lymphocytes, part of the immune system. These cells are commonly associated with the adaptive immune system, although some populations, including Tγδ and iNKT cells, are associated with the innate immune system. In general, these "innate" cells are able to respond very quickly to different activation signals by rapid and massive production of IL-4, IFN-γ and IL-17. Our laboratory has demonstrated the existence of two subpopulations of iNKT cells, iNKT17 and conventional iNKT, with two distinct thymic differentiation pathways, but whose determination mechanisms are still unknown. It has been shown that "SLAM-associated protein" (SAP) is essential to the development of iNKT cells, since they are absent in mice deficient in SAP. On the other hand, these same mice also show impaired Th2 response. We therefore hypothesized that SAP may be involved in the production of IL-4 by iNKT cells, and in the determination of the two sub-populations of iNKT cells. In the first part, we used triple mutant mice Sap-/-Vα14Tg-ROR(γt)-Egfp, allowing the study of subpopulations of lymphocytes despite iNKT deficiency SAP. We have shown that SAP is essential to the acquisition of the thymic capacity of IL-4-production by conventional iNKT lymphocytes. In these mice deficient in SAP, we observed an increase in the frequency of RORγtpos iNKT lymphocytes producers of IL-17, which clearly shows that SAP is not necessary for the acquisition of functional properties of iNKT17 lymphocytes. We have demonstrated a novel function of SAP in the thymic development of iNKT cells producing IL-4. In addition, our results show that SAP is an essential checkpoint determining the lineage of iNKT17 or conventional iNKT cells. In parallel of iNKT17 cells present in the thymus, we also analyzed another special population T: mature TCRαβposCD4pos thymocytes able to produce IL-17, natural Th17 cells. We demonstrated that these cells express the transcription factor RORγt. These CD4posCD8negCD44hiRORγtpos T cells are able to quickly and massively produce IL-17, but require IL-23 to co-produce IL-22. In addition, they differ from induced or conventional Th17 cells by the expression of the transcription factor PLZF and by their ability to respond quickly to pro-inflammatory stimuli, namely IL-23 in conjunction with IL-1β and TLR4 agonist. The results obtained in this thesis open many opportunities for theoretical and therapeutic research area in which IL-17 has become a prime target for the treatment of autoimmune diseases.
Le thymus est un organe permettant le développement des lymphocytes T, partie intégrante du système immunitaire. Ces cellules sont communément associées au système immunitaire adaptatif, bien que certaines populations, dont les lymphocytes iNKT et Tγδ, soient associées au système immunitaire inné. De manière générale, ces lymphocytes " innés " sont capables de répondre très rapidement à différents signaux d'activation, par la production rapide et massive d'IL-4, d'IFN-γ et d'IL-17. Notre laboratoire a mis en évidence l'existence de deux sous-populations de lymphocytes iNKT, iNKT conventionnels et iNKT17, ayant deux voies de différenciation thymique bien distinctes, mais dont les mécanismes de détermination sont encore inconnus. Il a été montré que " SLAM-associated protein " (SAP) est indispensable au développement des lymphocytes iNKT, puisqu'ils sont absents chez les souris déficientes en SAP. D'autre part, ces mêmes souris montrent également une déficience de la réponse Th2. Nous avons alors émis l'hypothèse que SAP pourrait être impliqué dans la production d'IL-4 par les lymphocytes iNKT, et dans la détermination des deux sous-populations de lymphocytes iNKT conventionnel ou producteur d'IL-17. Dans une première partie, nous avons utilisé des souris triple mutantes Sap-/- Vα14Tg-ROR(γt)-Egfp, permettant l'étude des sous-populations de lymphocytes iNKT malgré la déficience en SAP. Nous avons ainsi montré que SAP est indispensable à l'acquisition thymique de la capacité de production d'IL-4 par les lymphocytes iNKT conventionnels. Chez ces souris déficientes en SAP, nous avons observé une augmentation de la fréquence des lymphocytes iNKT17 RORγtpos producteurs d'IL-17, ce qui montre clairement que SAP n'est pas nécessaire pour l'acquisition des propriétés fonctionnelles des lymphocytes iNKT17. Nous avons ainsi mis en évidence une nouvelle fonction de SAP dans le développement thymique des cellules iNKT productrices d'IL-4. De plus, nos résultats montrent que SAP est un point de contrôle obligatoire déterminant l'orientation de la différenciation thymique des cellules iNKT vers les cellules iNKT17 ou vers les cellules iNKT conventionnelles. En parallèle des lymphocytes iNKT17 présents dans le thymus, nous avons également analysé une autre population T particulière : des thymocytes TCRαβposCD4pos matures et producteurs d'IL-17, les lymphocytes Th17 naturels. Nous avons mis en évidence que ces lymphocytes expriment le facteur de transcription RORγt. Ces lymphocytes T CD4posCD8negCD44hiRORγtpos sont capables de produire rapidement et massivement de l'IL-17, mais requièrent l'IL-23 pour co-produire l'IL-22. De plus, ils se distinguent des lymphocytes Th17 induits, ou conventionnels, par l'expression du facteur de transcription PLZF et par leur capacité à répondre très rapidement à des stimuli pro-inflammatoires, nommément l'IL-23 associé à l'IL-1β et un agoniste TLR4. Les résultats obtenus durant cette thèse ouvrent donc de nombreuses perspectives de recherches fondamentale et thérapeutique, domaine dans lequel l'IL-17 est devenu une cible privilégiée pour le traitement des maladies auto-immunes.

Domaines

Immunologie
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Dates et versions

tel-00738051 , version 1 (01-10-2013)

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  • HAL Id : tel-00738051 , version 1

Citer

Bérangère Massot. ETUDES DE POPULATIONS LYMPHOCYTAIRES T NATURELLES : iNKT17 et Th17.. Immunologie. Université Paris Descartes, 2012. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00738051⟩

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