Estimation of age-dependent genetic disease risk from familial data
Estimation des risques de maladies dues à des mutations génétique à partir de données familiales
Résumé
Some diseases with variable age of onset are due to the presence of predisposing gene mutations. Precise estimation of the age-specific cumulative risk (wich are called penetrance function) for mutation carriers is very important for defining prevention strategies and understanding underlying mechanisms of the diseases. When data are obtained from pedigrees ascertained through affected individuals, an adjustment for ascertainment bias is necessary. If the ascertainment is not tinking into account, the penetrance function estimation can be considerably surestimate. During my PhD, I am focus on developping estimation methods to correct the ascertainment biais. Families acsertainment depend on the disease. So, it is important to develop méthods suited to the circumstance. First, I have considered the Genotype Restricted Likelihood, which estimate the penetrance function without bias whatever the ascertainment bias. I have showed that this method is low efficient when only several individuals are tested. When families are ascertained through at least one affected individual (called proband), ascertainment is easier to model. Il have developed an efficient parametric method to estimate the penetrance function, PEL, for Proband's phenotype Excluded Likelihood. We choose a Weibull model to model the age-dependant cumulative risk function. But if the disease is not modeled by a Weibull function, this method exhibits bad performances. So I also developed an non-parametric method, based on the empirical likelihood theory and relied on the "proposant method" developed by Weinberg, which takes into account familial ascertainment. We called this method IDEAL for Index Discarding EuclIdeAn Likelihood.
Certaines maladies à âge de début variable sont dues à la présence de mutation(s) d'un gène. Pour ces maladies, l'estimation précise du risque cumulé d'être atteint à un certain âge chez les porteurs de la mutation (appelé fonction de pénétrance) permet une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents de la maladie et permet également de développer et d'améliorer des stratégies de prévention. L'estimation de la pénétrance se fait à partir de données familiales recensées sur certains critères plus ou moins complexes. Cependant, la plupart des études utilisent des méthodes d'estimation qui ne tiennent pas compte du biais que représente ce recensement, ce qui implique des fonctions de pénétrance fortement surestimées. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés au développement de méthodes d'estimation de la fonction de pénétrance corrigeant pour le recensement des familles. Dans un premier temps, nous avons étudié une méthode permettant d'estimer la pénétrance quel que soit le mode de recensement des familles. Nous nous sommes ensuite intéressés plus particulièrement au cas de familles recensées sur l'existence d'au moins un atteint par famille. Dans ce cadre, nous avons développé une méthode d'estimation, que nous avons appelée la PEL, et l'avons comparée à une méthode déjà existante, la méthode prospective. Nous avons montré que la PEL était moins biaisée que la méthode prospective. Nous avons ensuite appliqué ces méthodes à deux jeux de données, l'un portant sur des familles françaises et portugaises, atteintes de neuropathie amyloide héréditaire ; l'autre portant sur des familles atteintes de cancer du sein. Nous avons également mené une étude sur des familles suédoises atteintes de neuropathie amyloide héréditaire. La PEL est une méthode paramétrique basée sur un modèle de Weibull et nous avons montré qu'elle n'était pas adaptée lorsque la distribution des données s'éloignait fortement de ce modèle. Nous avons donc développé une méthode non-paramétrique, que nous avons appelée IDEAL, permettant l'estimation de la pénétrance en tenant compte du recensement des familles et l'avons comparée à la PEL. Nous avons montré que IDEAL était moins biaisée lorsque la loi des données était éloignée d'une loi de Weibul.
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