Methods for identification of biochemical network models - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2012

Methods for identification of biochemical network models

Méthodes pour l'identification des modèles de réseaux biochimiques

Résumé

Bacteria manage to constantly adapt their molecular composition to respond to environmental changes. We focus on systems of both metabolic and gene regulation that enable such type of adaptation, notably in the context of diauxic growth of Escherichia coli, when it shifts from glucose to acetate as a carbon source. To model a metabolic network, we use an approximate kinetic formalism called linlog and address methodological issues encountered when performing parameter estimation. We propose a maximum-likelihood method based on Expectation Maximization for parameter estimation from incomplete datasets. We then apply it to the linlog model of central carbon metabolism. We also propose a method for identifiability analysis and reduction of nonidentifiable models that we then apply to both simulated and experimental datasets. Moreover, we monitored gene expression patterns for a gene network involved in the control of diauxie and highlight, by means of kinetic models developed in this study, the role of the global physiological state of the cell in regulation of gene expression. By addressing methodological challenges encountered with models of metabolic and gene networks, this thesis contributes to future efforts integrating both types of networks into quantitative models.
Les bactéries ajustent constamment leur composition moléculaire pour répondre à des changements environnementaux. Nous nous intéressons aux systèmes de régulation métabolique et génique permettant une telle adaptation, notamment dans le contexte de la diauxie chez Escherichia coli lors de la transition de croissance sur une source de carbone riche, le glucose, à une source plus pauvre, l'acétate. Afin de modéliser de tels réseaux métaboliques, nous utilisons un formalisme cinétique approché appelé linlog et abordons les problèmes rencontrés lors de l'estimation de paramètres. Ainsi, nous proposons une méthode d'estimation de paramètres à partir de jeux de données incomplets basée sur l'algorithme EM ("Expectation Maximization") et l'appliquons au modèle linlog du métabolisme central du carbone. Nous proposons également une méthode d'analyse d'identifiabilité et de réduction de modèles non identifiables que nous appliquons ensuite sur des jeux de données simulés ou obtenus expérimentalement. Par ailleurs, nous mesurons des profils temporels d'expression de gènes impliqués dans le contrôle de la diauxie et mettons en évidence, à l'aide de modèles cinétiques développés dans ces travaux, l'importance de la contribution de l''etat physiologique de la cellule dans la régulation génique. En se confrontant aux défis méthodologiques rencontrés lors du développement de modèles de réseaux métabolique et génique, cette thèse contribue aux efforts futurs portant sur l'intégration de ces deux types de réseaux dans des modèles quantitatifs.
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Dates et versions

tel-00768731 , version 1 (23-12-2012)
tel-00768731 , version 2 (03-10-2014)

Identifiants

  • HAL Id : tel-00768731 , version 1

Citer

Sara Berthoumieux. Methods for identification of biochemical network models. Quantitative Methods [q-bio.QM]. Université Claude Bernard - Lyon I, 2012. English. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00768731v1⟩
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