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Thèse Année : 2012

Intervenous immunoglobulins as modulators of immune response : effect on T cell polarisation, pathogenicity and trafficking

Modulation de la réponse immunitaire par les immunoglobulines intraveineuses : effets sur la polarisation, la pathogénicité et le trafic des lymphocytes T

Résumé

Dysregulated activation of T cells leads to pathogenic immune response to self-antigens. Despite an increasing use of high dose therapy of intravenous gammaglobulin (IVIg) in the treatment of T-cell and autoantibody-mediated inflammatory and autoimmune diseases, comprehension of the mechanisms underlying its therapeutic benefit has remained a major challenge. Particularly, the effect of IVIg in T cell mediated autoimmune conditions remains unexplored. I have investigated the effect of high dose IVIg on T cell polarization using actively induced experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), a T cell-mediated autoimmune condition. IVIg inhibits the differentiation of naïve CD4 T cells into effector subsets (Th1 and Th17 cells) and concomitantly induces an expansion of Foxp3+ regulatory cells. IVIg decreases the tissue damaging potential of pathogenic T cells by down regulating GM-CSF and podoplanin. Additionally, IVIg circumvents the neuronal damage by inhibiting the infiltration of CD4 T lymphocytes to the central nervous system by restraining their egress from the DLN through S1P-S1P1-mTOR pathway. Intriguingly and contrary to the current arguments, the inhibitory FcγRIIB and sialylation of IgG are dispensable for IVIg-mediated reciprocal modulation of effector and regulatory CD4 subsets. Altogether, therapeutic benefit of IVIg in EAE involves shifting the balance from Th17/Th1 towards Treg, down-regulating encephalitogenic mediators and inhibition of T cell trafficking to the target organ.
L'activation dérégulée de lymphocytes T conduit à une réponse immune délétère envers les antigènes du soi. Malgré une utilisation croissante de doses élevées d'IVIg pour traiter les maladies auto-immunes, la compréhension des mécanismes sous-jacents aux bénéfices thérapeutiques demeure un enjeu majeur. En effet, les effets des IVIg restent inexplorés dans le cadre des maladies auto-immunes associées aux lymphocytes T. J'ai recherché les effets de doses élevées d'IVIg dans la polarisation des lymphocytes T en utilisant le modèle de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), une maladie auto-immune associée aux lymphocytes T. Les IVIg inhibent la différenciation des lymphocytes T CD4+ naïfs en sous-populations effectrices (lymphocytes Th1 et Th17) et induisent, de manière concomitante, une prolifération des lymphocytes T Foxp3+. Les IVIg diminuent les effets délétères des lymphocytes T sur les tissus en diminuant l'expression du GM-CSF et de la podoplanine. En outre, les IVIg empêchent la dégénérescence neuronale en inhibant l'infiltrat en lymphocytes T CD4+ dans le système nerveux central (SNC). Ce mécanisme passe par une séquestration de ces lymphocytes dans les ganglions lymphatiques drainants à travers la voie de signalisation S1P-S1P1-mTor. De manière intéressante, et contrairement aux données actuelles, le récepteur inhibiteur FcγRIIB et la sialylation des IVIg ne sont pas indispensables pour la modulation des sous-populations de lymphocytes T CD4+ effecteurs et régulateurs induite par les IVIg. Ainsi, le bénéfice thérapeutique des IVIg dans le modèle de l'EAE implique un déséquilibre de la balance entre les lymphocytes Th17/Th1 et les lymphocytes Trég, au profit des lymphocytes Trég. Ces cellules diminuent l'expression de médiateurs favorisant l'apparition de l'encéphalomyélite et inhibent la migration des lymphocytes T vers l'organe cible.
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Dates et versions

tel-00834352 , version 1 (14-06-2013)

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  • HAL Id : tel-00834352 , version 1

Citer

Shivashankar Othy. Intervenous immunoglobulins as modulators of immune response : effect on T cell polarisation, pathogenicity and trafficking. Immunology. Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2012. English. ⟨NNT : 2012PA066113⟩. ⟨tel-00834352⟩
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