Regulation of nuclear receptor Farnesoid X Receptor through the hexosamine biosynthesis pathway
Régulation du récepteur nucléaire Farnesoid X Receptor par la voie de biosynthèse des hexosamines
Résumé
In diabetic patients, hepatic glucose flux is disrupted affecting associated pathways such as the hexosamine biosynthesis pathway (HBP). This pathway allows the production of UDP-GlcNAc from glucose. This substrate is engaged in a reversible post-translational modification (PTM) of proteins called O-GlcNAcylation. This PTM involves the transfer of GlcNAc from UDP-GlcNAc to serine or threonine residue of proteins. Abnormal O-GlcNAcylation of proteins contributes to liver glucotoxicity and type 2 diabetes. FXR (Farnesoid X Receptor), a nuclear receptor highly expressed in the liver controls the bile acids metabolism, glucose and lipid homeostasis. After its activation by ligand and its hétérodimérisaton with RXR (Retinoid X Receptor), FXR regulates the transcription of target genes by binding to its response elements. The FXR gene expression is increased in diabetes animal models and its transcriptional activities are a potential therapeutic target in the control of metabolic disorders. Considering this information, we hypothesized that FXR is a substrate of HBP and variations of hepatic glucose flux affect its transcriptional activity. We have demonstrated by many experiments that FXR is O-GlcNAcylated both in vitro and in vivo and glucose increases its binding to its response elements and its transcriptional activity. In addition, we have shown that the inhibition of HBP decreases FXR gene and protein expression. We demonstrated also that the serine 62 plays an important role in the PTM of this nuclear receptor. In conclusion, our results show that FXR is sensitive to variations of hepatic glucose flux and that the O-GlcNAcylation of FXR increases its transcriptional activity and its gene and protein expression in different human and mouse liver models.
Chez les patients diabétiques, le flux hépatique du glucose est perturbé affectant les voies qui lui sont associées telle que la voie de biosynthèse des hexosamines (HBP). Cette voie permet la production d’UDP-GlcNAc à partir du glucose. Ce substrat est engagé dans une modification post-traductionnelle (PTM) réversible des protéines appelée O-GlcNAcylation. Elle consiste à transférer du GlcNAc à partir d’UDP-GlcNAc sur un résidu serine ou thréonine. Une O-GlcNAcylation anormale des protéines contribue à la glucotoxicité hépatique et au diabète de type 2. FXR (Farnesoid X Receptor), un récepteur nucléaire fortement exprimé dans le foie, contrôle le métabolisme des acides biliaires ainsi que l'homéostasie glucidique et lipidique. Après son activation par un ligand et son hétérodimérisaton avec RXR (Retinoid X Receptor), FXR régule la transcription de gènes cibles en se fixant sur ses éléments de réponse. L’expression génique de FXR est augmentée dans des modèles animaux de diabète et ses activités transcriptionnelles en font une cible thérapeutique potentielle dans le contrôle des troubles métaboliques. Considérant ces informations, nous avons émis l’hypothèse que FXR est un substrat de la HBP et que les variations des flux hépatiques de glucose affectent son activité transcriptionnelle. Nous avons démontré, par différentes techniques, que FXR est O-GlcNAcylé in vitro et in vivo et que le glucose augmente sa fixation sur ces éléments de réponse et son activité transcriptionnelle. En outre, nous avons montré que l’inhibition de la voie HBP diminue l’expression génique et protéique de FXR mais également que la sérine 62 joue un rôle important dans la MPT de ce récepteur nucléaire. En conclusion, nos résultats montrent que le récepteur nucléaire FXR est sensible aux variations hépatiques des flux de glucose et que la O-GlcNAcylation de FXR augmente son activité transcriptionnelle ainsi que son expression génique et protéique dans différents modèles hépatiques humains et murins.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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