Study of general anesthesia at atomic scale by modeling a bacterial homologue to the human nicotinic receptor. - Archive ouverte HAL Access content directly
Theses Year : 2014

Study of general anesthesia at atomic scale by modeling a bacterial homologue to the human nicotinic receptor.

Étude de l'anesthésie générale à l'échelle atomique par modélisation d'un homologue bactérien du récepteur nicotinique humain

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Abstract

The discovery of anesthetic molecules represents a notable advance in medecine, mostly enabled by empirically observing their effect. In vitro experiments uncovered neuroreceptors as possible target for anesthetic molecules. Those are membrane-bound ion channels located on the target cells at nervous endings. In the last few years, bacterial neuroreceptor homologs were identified. The GLIC receptor, a homopentamer homologue to the human nicotinic receptor, was co-crystallized with bound general anesthetics, including bromoform, desflurane and propofol. In this thesis, I use molecular dynamics simulations and software programming to characterize interactions of general anesthetics with the wild type form of GLIC as well as with several mutants. In 2011, propofol and desflurane were co-crystallized in an intrasubunit binding site located in GLIC's transmembrane domain. More recently, bromoform was shown to bind this site as well as an intersubunit site. In this work I describe simulations of a new crystal structure displaying an additional binding site located in the channel's pore. Simulations in which GLIC is flooded by bromoform demonstrate the spontaneous accessibility of crystallographic binding sites in a non-crystalline environment. Exhaustive free energy calculations corroborate this data highlighting differences of binding energy between sites and between GLIC variants. Extensive sampling of binding pockets allowed me to detect a second intersubunit binding site, the accessibility of which is possibly modulated by a specific residue. Alltogether, data accumulated in this project provide a growing picture of anesthetic action at the atomic scale.
La découverte des anesthésiques représente un progrès majeur de la médecine, rendu possible par l'observation empirique de leurs effets. Des expériences ont révélées les neurorécepteurs comme cibles possibles des anesthésiques, des canaux localisés sur la membrane des cellules cibles aux terminaisons nerveuses. Le récepteur GLIC, un homologue bactérien du récepteur nicotinique humain, a été co-cristallisé en 2011 avec des anesthésiques généraux liés à lui. Dans cette thèse, j'utilise les simulations de dynamique moléculaire pour caractériser les interactions entre des anesthésiques généraux et différentes formes de GLIC. En 2011, le propofol et le desflurane ont été co-cristallisés dans un site de liaison intra-sous-unité localisé dans le domaine transmembranaire de GLIC. En 2013, il a été montré que le bromoforme se lie à ce site ainsi qu'à un site inter-sous-unités. Dans ce travail, je décris des simulations d'une nouvelle structure cristalline montrant un site de liaison situé dans le pore du canal. Des simulations d'innondation de GLIC par le bromoforme ont démontré l'accessibilité spontanée des sites expérimentaux dans un environnement non cristallin. Des calculs d'énergie libre mettent en évidence des différences d'énergie de liaison entre les sites et entre des mutants de GLIC. Un échantillonnage complet des poches de liaison m'a permis de détecter un autre site de liaison inter-sous-unité duquel l'accessibilité est semble modulée par un résidu en particulier. Les données accumulées au cours de ce projet fournissent une image grandissante de l'action des anesthésiques à l'échelle atomique.
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tel-01053431 , version 1 (30-07-2014)

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Cite

Benoist Laurent. Étude de l'anesthésie générale à l'échelle atomique par modélisation d'un homologue bactérien du récepteur nicotinique humain. Biochimie [q-bio.BM]. Université Paris-Diderot - Paris VII, 2014. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-01053431⟩
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