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Thèse Année : 2015

Integrative analysis of high-dimensional data applied to vaccine research

Analyse intégrative de données de grande dimension appliquée à la recherche vaccinale

Résumé

Gene expression data is recognized as high-dimensional data that needs specific statistical tools for its analysis. But in the context of vaccine trials, other measures, such as flow-cytometry measurements are also high-dimensional. In addition, such measurements are often repeated over time. This work is built on the idea that using the maximum of available information, by modeling prior knowledge and integrating all data at hand, will improve the inference and the interpretation of biological results from high-dimensional data. First, we present an original methodological development, Time-course Gene Set Analysis (TcGSA), for the analysis of longitudinal gene expression data, taking into ac- count prior biological knowledge in the form of predefined gene sets. Second, we describe two integrative analyses of two different vaccine studies. The first study reveals lower expression of inflammatory pathways consistently associated with lower viral rebound fol- lowing a HIV therapeutic vaccine. The second study highlights the role of a testosterone mediated group of genes linked to lipid metabolism in sex differences in immunological response to a flu vaccine. Finally, we introduce a new model-based clustering approach for the automated treatment of cell populations from flow-cytometry data, namely a Dirichlet process mixture of skew t-distributions, with a sequential posterior approximation strategy for dealing with repeated measurements. Hence, the automatic recognition of the cell populations could allow a practical improvement of the daily work of immunologists as well as a better interpretation of gene expression data after taking into account the frequency of all cell populations.
Les données d’expression génique sont reconnues comme étant de grande dimension, et nécessitant l’emploi de méthodes statistiques adaptées. Mais dans le contexte des essais vaccinaux, d’autres mesures, comme par exemple les mesures de cytométrie en flux, sont également de grande dimension. De plus, ces données sont souvent mesurées de manière longitudinale. Ce travail est bâti sur l’idée que l’utilisation d’un maximum d’information disponible, en modélisant les connaissances a priori ainsi qu’en intégrant l’ensemble des différentes données disponibles, améliore l’inférence et l’interprétabilité des résultats d’analyses statistiques en grande dimension. Tout d’abord, nous présentons une méthode d’analyse par groupe de gènes pour des données d’expression génique longitudinales. En- suite, nous décrivons deux analyses intégratives dans deux études vaccinales. La première met en évidence une sous-expression des voies biologiques d’inflammation chez les patients ayant un rebond viral moins élevé à la suite d’un vaccin thérapeutique contre le VIH. La deuxième étude identifie un groupe de gènes lié au métabolisme lipidique dont l’impact sur la réponse à un vaccin contre la grippe semble régulé par la testostérone, et donc lié au sexe. Enfin, nous introduisons un nouveau modèle de mélange de distributions t asymétriques à processus de Dirichlet pour l’identification de populations cellulaires à partir de données de cytométrie en flux disponible notamment dans les essais vaccinaux. En outre, nous proposons une stratégie d’approximation séquentielle de la partition a posteriori dans le cas de mesures répétées. Ainsi, la reconnaissance automatique des populations cellulaires pourrait permettre à la fois une avancée pratique pour le quotidien des immunologistes ainsi qu’une interprétation plus précise des résultats d’expression génique après la prise en compte de l’ensemble des populations cellulaires.
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Dates et versions

tel-01203547 , version 2 (03-12-2015)
tel-01203547 , version 1 (13-11-2016)

Identifiants

  • HAL Id : tel-01203547 , version 1

Citer

Boris P. Hejblum. Integrative analysis of high-dimensional data applied to vaccine research. Santé publique et épidémiologie. Université de Bordeaux, 2015. English. ⟨NNT : 2015BORD0049⟩. ⟨tel-01203547v1⟩
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