Bioinformatics analysis and consensus ranking for biological high throughput data
Analyses bioinformatiques et classements consensus pour les données biologiques à haut débit
Résumé
It is thought to be more and more important to solve biological questions using Bioinformatics approaches in the post-genomic era. This thesis focuses on two problems related to high troughput data: bioinformatics analysis at a large scale, and development of algorithms of consensus ranking. In molecular biology and genetics, RNA splicing is a modification of the nascent pre-messenger RNA (pre-mRNA) transcript in which introns are removed and exons are joined. The U2AF heterodimer has been well studied for its role in defining functional 3’ splice sites in pre-mRNA splicing, but multiple critical problems are still outstanding, including the functional impact of their cancer-associated mutations. Through genome-wide analysis of U2AF-RNA interactions, we report that U2AF has the capacity to define ~88% of functional 3’ splice sites in the human genome. Numerous U2AF binding events also occur in other genomic locations, and metagene and minigene analysis suggests that upstream intronic binding events interfere with the immediate downstream 3’ splice site associated with either the alternative exon to cause exon skipping or competing constitutive exon to induce inclusion of the alternative exon. We further build up a U2AF65 scoring scheme for predicting its target sites based on the high throughput sequencing data using a Maximum Entropy machine learning method, and the scores on the up and down regulated cases are consistent with our regulation model. These findings reveal the genomic function and regulatory mechanism of U2AF, which facilitates us understanding those associated diseases.Ranking biological data is a crucial need. Instead of developing new ranking methods, Cohen-Boulakia and her colleagues proposed to generate a consensus ranking to highlight the common points of a set of rankings while minimizing their disagreements to combat the noise and error for biological data. However, it is a NP-hard questioneven for only four rankings based on the Kendall-tau distance. In this thesis, we propose a new variant of pivot algorithms named as Consistent-Pivot. It uses a new strategy of pivot selection and other elements assignment, which performs better both on computation time and accuracy than previous pivot algorithms.
Cette thèse aborde deux problèmes relatifs à l’analyse et au traitement des données biologiques à haut débit: le premier touche l’analyse bioinformatique des génomes à grande échelle, le deuxième est consacré au développement d’algorithmes pour le problème de la recherche d’un classement consensus de plusieurs classements.L’épissage des ARN est un processus cellulaire qui modifie un ARN pré-messager en en supprimant les introns et en raboutant les exons. L’hétérodimère U2AF a été très étudié pour son rôle dans processus d’épissage lorsqu’il se fixe sur des sites d’épissage fonctionnels. Cependant beaucoup de problèmes critiques restent en suspens, notamment l’impact fonctionnel des mutations de ces sites associées à des cancers. Par une analyse des interactions U2AF-ARN à l’échelle génomique, nous avons déterminé qu’U2AF a la capacité de reconnaître environ 88% des sites d’épissage fonctionnels dans le génome humain. Cependant on trouve de très nombreux autres sites de fixation d’U2AF dans le génome. Nos analyses suggèrent que certains de ces sites sont impliqués dans un processus de régulation de l’épissage alternatif. En utilisant une approche d’apprentissage automatique, nous avons développé une méthode de prédiction des sites de fixation d’UA2F, dont les résultats sont en accord avec notre modèle de régulation. Ces résultats permettent de mieux comprendre la fonction d’U2AF et les mécanismes de régulation dans lesquels elle intervient.Le classement des données biologiques est une nécessité cruciale. Nous nous sommes intéressés au problème du calcul d’un classement consensus de plusieurs classements de données, dans lesquels des égalités (ex-aequo) peuvent être présentes. Plus précisément, il s’agit de trouver un classement dont la somme des distances aux classements donnés en entrée est minimale. La mesure de distance utilisée le plus fréquemment pour ce problème est la distance de Kendall-tau généralisée. Or, il a été montré que, pour cette distance, le problème du consensus est NP-difficile dès lors qu’il y a plus de quatre classements en entrée. Nous proposons pour le résoudre une heuristique qui est une nouvelle variante d’algorithme à pivot. Cette heuristique, appelée Consistent-pivot, s’avère à la fois plus précise et plus rapide que les algorithmes à pivot qui avaient été proposés auparavant.
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