Role of IGF-1 in cortical plasticity and alteration of motor performance induced by hindlimb unloading
Rôle de l’IGF-1 dans la plasticité corticale et l’altération de la performance motrice induite par l’hypodynamie-hypokinésie
Résumé
Hypodynamia-hypokinesia is a condition in which the motor activity (hypodynamia) as well as the weight exerted on the lower limbs (hypokinesia) are reduced. In humans, this condition is induced in immobilization, bed-rest, spaceflight or ageing (immobility syndrome) and is characterized by a chronic reduction in neuromuscular activity. This hypoactivity results in a profound alteration of motor task performances, in particular posture, gait and locomotion. These impairments are due to alterations in the muscular system (atrophy, phenotypic changes), but also to plastic changes in neural functions (cortical reorganization, alterations in cortical excitability, morphologic modifications). While degradation of the muscular system is described in the literature, the mechanisms involved in cortical plasticity are still unclear. A better understanding of the systems involved in hypodynamia-hypokinesia would allow the development of preventive and / or recovery strategies for patients affected by this hypoactivity. In this regard, hindlimb unloading is a disuse rodent model in which the elevation of the hindlimbs, during 14 days, prevents the weight to be normally exerted on the hindlimbs and reduces the normal muscular activity, finally causing hypoactivity. Studies performed on this model have shown that hindlimb unloading and human hypoactivity have similar effects. Today, our interest is turned towards insulin-like growth factor 1 (IGF-1), a ubiquitous protein involved in many cerebral functions. Indeed, IGF-1 is known to improve, inter alia, angiogenesis, neurogenesis and to be involved in synaptic plasticity in the whole brain. Moreover, several publications suggest that IGF-1 might mediate the beneficial effects of exercise on the brain.The aim of this study is to characterize the role of IGF-1 in cortical reorganization induced by hindlimb unloading as well as its functional consequences on motor performance. In the first part of the study, we have determined the effects of hindlimb unloading on IGF-1 level and the impact of its downstream main molecular pathways in motor control (sensorimotor cortex, striatum, cerebellum). Our results indicate that hindlimb unloading induces a decrease in IGF-1 level specifically in the sensorimotor cortex. This alteration is associated to a decrease in activation of the PI3K-AKT pathway. The second part of this study is dedicated to the effects of a restoration of IGF-1 levels, during the whole unloading period, on cortical reorganization and behavioral alterations focusing on sensory cortex and tactile sensory discrimination as well as motor cortex and motor performances. Our results show that treatment with IGF-1 partially prevents cortical reorganization and degradation of tactile sensory discrimination. Additionally, it appears that restoration IGF-1 levels prevent some of the effects of hindlimb unloading on the motor system.Taken together, ours results suggest that the decrease in the level of IGF-1 in the sensorimotor cortex during hindlimb unloading plays a key role in the cortical reorganization induced by hypoactivity. Moreover, our study shows that the prevention of this cortical reorganization, even when partial, can induce functional improvement in motor performance.
L’hypodynamie-hypokinésie est une situation correspondant à une diminution de l’activité motrice (hypokinésie) couplée à une diminution des charges corporelles (hypodynamie). Chez l’homme, cette situation est retrouvée lors d’une immobilisation, d’un alitement prolongé, d'un séjour en microgravité, ou lors du vieillissement (syndrome d’immobilité). L’hypodynamie-hypokinésie entraine une sévère altération de la performance motrice, notamment de l’équilibre, de la posture et de la locomotion. Cette altération est due à une dégradation du système musculaire (atrophie, changements phénotypiques), mais également à une modification des propriétés fonctionnelles du cortex sensorimoteur (réorganisation corticale, changements d’excitabilité corticale, modifications morphologiques). Si l’altération du système musculaire est bien décrite dans la littérature, les mécanismes impliqués dans la plasticité corticale restent mal connus. Une meilleure compréhension des systèmes mis en jeu dans l’hypodynamie-hypokinésie permettrait de développer des stratégies de prévention et/ou de récupération chez les patients soumis à cette situation. Dans cette optique, un modèle animal est communément utilisé au laboratoire. Il s'agit du modèle d'élévation du train postérieur pendant 14 jours chez le rat. Ainsi, les charges corporelles, s’exerçant habituellement sur les membres postérieurs, sont prévenues et l’activité musculaire limitée. Ce modèle animal reproduit la plupart des effets de l'hypodynamie-hypokinésie décrits chez l'homme.L’objectif de cette étude a été d’explorer les mécanismes de la réorganisation corticale induite par l’hypodynamie-hypokinésie. Notre intérêt s’est plus particulièrement porté sur l’insulin-like growth factor 1 (IGF-1), une protéine ubiquitaire possédant de nombreux rôles au niveau cérébral. En effet, en se fixant à son récepteur, l’IGF-1, parmi une multitude de phénomènes, stimule l’angiogenèse, la neurogenèse, et participe à la plasticité synaptique. De plus, il est reconnu comme étant un acteur central des effets bénéfiques de l’exercice physique au niveau cérébral.Aussi, dans un premier temps, nous avons déterminé les effets de cette hypoactivité sur l’IGF-1 et les voies de signalisation associées dans plusieurs structures impliquées dans la régulation de la performance motrice (cortex sensorimoteur, striatum, cervelet). Nos résultats montrent une sévère diminution des taux d’IGF-1 et de l’activation de la voie PI3K-AKT, et ce spécifiquement dans le cortex sensorimoteur.Dans un second temps, nous avons voulu déterminer si en maintenant le taux d’IGF-1 pendant toute la durée de l’hypodynamie-hypokinésie, il était possible de prévenir la réorganisation corticale et ses conséquences délétères sur le comportement moteur. Pour cela, dans une première partie, notre étude a porté sur le cortex somesthésique et la sensibilité tactile. Nos résultats montrent que l’IGF-1 prévient partiellement la réorganisation corticale et l’altération de la sensibilité tactile induites par l’hypoactivité. Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés à l’analyse du cortex moteur et de la performance motrice. Il apparait qu’un maintien des taux d’IGF-1 prévient une partie de l’altération du système moteur retrouvée en situation d’hypodynamie hypokinésie. Ainsi, l’ensemble de ces données suggère que la diminution des taux d’IGF-1 observée en condition d’hypoactivité joue un rôle clé dans la réorganisation corticale. De plus, notre étude montre qu’une prévention, même partielle, de cette réorganisation corticale peut induire une amélioration fonctionnelle de la performance motrice.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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