A structural perspective on the dynamics of biochemical systems
Une perspective structurelle sur la dynamique des systèmes biochimiques
Résumé
In recent years Systems Biology has become a rich field of study, trying to encompass all the information that has become available thanks to the new high-throughput techniques of biologists.
Fifteen years ago, a fundamental breakthrough was the publication of Kurt Kohn’s map of the cell cycle control in mammals. Its similarity with electronic circuits was crucial in both making it impossible for humans to comprehend fully, and in prompting the use of formal methods.
Since then however, the networks built by biologists and modellers have continued growing bigger, filled with more and more mechanistic details, especially recently acquired post-transcriptional information, but lacking most of precise kinetic data. Because analysis techniques providing dynamical insights mostly rely on complete kinetic information, what was challenging for the human ten years ago is now a challenge even for computers,
In this manuscript we will try to give an account of our work of the last twelve years, centered around the question of model. We will define more precisely what this object is, formally, and try to handle the challenges raised by the ever growing amount of data, and corresponding size of models developed in Systems Biology. Our main focus will be the links between the structure and dynamics of those models, seen as means to use several formal methods, like Constraint Programming, to reason on their dynamics. Because of the size issue we will also discuss the question of model reduction, and the related relationships between models, formalisms and interpretations.
The discrete nature of the structure underlying a model might seem opposed to the continuous dynamics often associated via differential equations to that model. Nevertheless, we hope to demonstrate that the gap between those two views is quite artificial, and that recent results offer very promising perspectives to bridge it.
La Biologie des Systèmes est depuis peu devenue un domaine de recherche florissant qui tente de tirer parti de toutes les informations que les techniques à haut débit des biologistes ont rendues disponibles.
Il y a une quinzaine d’années, la publication de la carte du contrôle du cycle cellulaire des mammifères par Kurt Kohn a été une avancée fondamentale. Sa similarité avec un circuit électronique est cruciale dans l’impossibilité pour des humains de l’appréhender complètement mais aussi dans l’idée d’utiliser pour cela des méthodes formelles.
Cependant, depuis cette carte, les réseaux construits par les biologistes et modélisateurs ont continué à croître, enrichis de détails mécanistes de plus en plus précis, en particulier des informations post-transcriptionnelles acquises récemment, mais sans données cinétiques précises. Or les méthodes d’analyse qui fournissent des informations dynamiques s’appuient principalement sur une information cinétique complète, par conséquent, ce qui était un défi pour l’humain il y a dix ans l’est devenu pour l’ordinateur aussi.
Dans ce manuscrit nous allons tenter de donner une idée de notre travail des douze dernières années, centré autour de la notion de modèle. Nous allons définir plus précisément, et formellement, cet objet, et essayer de répondre aux défis liés au foisonnement des données et à la croissance des modèles de Biologie des Systèmes. Notre approche est fondée sur les liens entre structure et dynamique d’un tel modèle, ces liens permettant d’utiliser de nombreuses méthodes formelles, comme par exemple la programmation par contraintes, pour raisonner sur la dynamique de ces objets. Le problème de la taille nous amènera par ailleurs à envisager les questions de réduction de modèle, mais aussi de liens entre modèles, formalismes et interprétations.
La nature discrète de la structure qui sous-tend un modèle peut sembler opposée à la continuité de la dynamique qui lui est souvent associée via des équations différentielles. Cependant nous espérons démontrer que cette séparation est essentiellement artificielle, et que les résultats récents offrent des perspectives prometteuses de la réduire.