Modeling the antibody response: from the structure of immunoglobulin - antigen complexes to the clonal complexity of heavy chain repertoires. - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2016

Modeling the antibody response: from the structure of immunoglobulin - antigen complexes to the clonal complexity of heavy chain repertoires.

Modélisation de la réponse des anticorps: de la structure des complexes immunoglobuline - antigène à la complexité clonale des répertoires de chaines lourdes d'immunoglobulines.

Résumé

This thesis investigates three topics at the cross-roads of structural biology, genetics and immunology. First, we develop a pipeline to design and select binding affinity predictors for protein complexes, yielding state-of-the art results. The first step is the design and computation of 12 different variables accounting for geometric and physico-chemical properties of the complexes. The second step is the generation and evaluation of models using subsets of these variables, followed by the selection of the best performing ones. The corresponding software is distributed within the Structural Bioinformatics Library. Second, we provide an analysis of the interface properties of Ig-Ag complexes. In particular, we design a classifier using two descriptors, which is able to distinguish ligand types. We also apply the previous binding affinity prediction model to Ig-Ag complexesnd obtain accurate predictions. We then develop a quantitative model for the contribution of VH CDR3 to the binding affinity and interaction specificity, and show that it contributes significantly more than other CDRs. Third, we model the diversity of VH CDR3 repertoires from Ig RNA sequencing data in a fish vaccination model. We analyze repertoiresfrom three conditions: naive, vaccinated and vaccinated + infected fish.Comparison of the repertoires of two individuals uses the earth-mover distance (EMD). By exploiting a mapping between the clonotypes of the repertoires, we show that EMD reveals information beyond classical methods based on diversity indexes. To characterize the notion of public / private immune response, we quantify the overlap of clonotypes between individuals of the same or different conditions.
Cette thèse étudie trois sujets relevant de la biologie structurale, de la génétique et de l'immunologie. Premièrement, nous développons de nouveaux prédicteurs de l'affinité de liaison de complexes protéiques, produisant des résultats de niveau ``état de l'art''. Nous calculons d'abord 12 variables modélisant diverses propriétés structurales des complexes. Nous générons et évaluons des estimateurs utilisant des sous ensembles de ces variables, de façon à identifier les plus performants. Le logiciel associé est distribué dans la Structural Bioinformatics Library. Deuxièmement, nous proposons de nouvelles analyses de complexes Ig-Ag. D'une part nous concevons un classificateur distinguant les types de ligand des Ig. D'autre part, nous montrons que le modèle précédent prédit fidèlement l'affinité de complexes Ig-Ag. Enfin, nous quantifions la contribution des CDR3 de la chaine lourde à l'affinité de liaison, et montrons qu'il contribue significativement plus que les autres CDR. Enfin, nous nous intéressons à la modélisation de la diversité des répertoires de chaîne lourde des Igs, à partir de données de séquençage de CDR3, dans un modèle de vaccin chez le poisson. Nous comparons les répertoires de deux individus en utilisant la ``earth-mover distance'', laquelle exploite la correspondance entre clonotypes de deux répertoires, révélant ainsi des informations inaccessibles aux méthodes basées sur les indices de diversité. Pour caractériser la notion de réponse immunitaire publique / privée, nous quantifions le chevauchement des clonotypes exprimés entre individus de la même ou de différentes conditions.
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Dates et versions

tel-01429708 , version 1 (09-01-2017)
tel-01429708 , version 2 (09-03-2017)

Identifiants

  • HAL Id : tel-01429708 , version 1

Citer

Simon Marillet. Modeling the antibody response: from the structure of immunoglobulin - antigen complexes to the clonal complexity of heavy chain repertoires.. Biological Physics [physics.bio-ph]. Université Nice Sophia Antipolis [UNS], 2016. English. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-01429708v1⟩
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