Développement clinique d’un vaccin antipaludique de stade sanguin et diversité antigénique de Plasmodium Falciparum à Bandiagara, Mali - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2015

[Clinical development of a blood-stage malaria vaccine and antigenic diversity of Plasmodium Falciparum in Bandiagara, Mali]

Développement clinique d’un vaccin antipaludique de stade sanguin et diversité antigénique de Plasmodium Falciparum à Bandiagara, Mali

Résumé

An effective malaria vaccine will be a powerful tool in the fight against this scourge. The apical membrane antigen 1 of the merozoite, AMA1 is a protein essential to parasite biology and was associated with parasite growth inhibition in vitro. Anti-AMA1 antibodies have also been correlated with protection against clinical malaria in sero epidemiological studies in Africa. Expressed in Escherichia coli and in combination with the adjuvant AS02A, the AMA1 antigen derived from strain 3D7, constitute the malaria vaccine candidate FMP2.1/AS02A. We undertook the clinical development of FMP2.1/AS02A and tested the hypothesis of its safety and ability to protect children aged less than 5 years against clinical malaria, in a context of major antigenic diversity in Bandiagara. We conducted a logical sequence of vaccine trials in Bandiagara beginning with the adult population, before reaching the target pediatric population. In a Phase 1b trial that enrolled adults, we showed that the product half-dose (0.25μg in 0.25ml of AS02A) and its full dose (0.5μg in 0.5ml of AS02A) were well tolerated and induced an important and significant production of anti-AMA1 IgG antibodies after three administrations one month apart. Antibodies induced showed a significant inhibitory activity of the 3D7 strain but also of the FVO strain when in vitro Growth Inhibition assay was performed. Then we conducted the first study of FMP2.1/AS02A in a pediatric population. This was a Phase 1b study with dose selection in which we evaluated the safety and immunogenicity of three doses of the product (10μg antigen in 0.1ml of AS02A, 25μg antigen in 0.25ml of AS02A and 50μg antigen in 0.5ml of AS02A) administered in three doses. Three cohorts were formed each corresponding to a level of the product dose. Children were included and followed for 12 months. Retention rate in the study was 96% after 12 months. The candidate vaccine was well tolerated. Pain and swelling at the injection site were the most common local Adverse Events (AEs) reported in the three malaria vaccine dose groups as compared with the control rabies vaccine group. Grade 3 injection site swelling were more common in the FMP2.1/AS02A high-dose group and were often associated with grade 1 or 2 local pain. The frequency of local AEs tended to decrease in all groups after following vaccinations. These local AEs were all temporary and resolved within 7 days after vaccination. Fever was the most frequently reported general AEs. Its proportion was highest in cohort 2. All general AEs were of grade 1 or 2 intensity and all resolved within 7 days after vaccination. All FMP2.1/AS02A doses induced a strong and sustained increase in total IgG levels in 8comparison with the level in the control group and also in comparison with the low baseline levels determined at the beginning of study. FMP2.1/AS02A recipients showed a 100-fold increase in IgG levels when compared to baseline. These children IgG levels were increased to levels comparable or higher than levels observed in adults. The Phase 1b pediatric trial allowed to initiate the pediatric pivotal Phase 2b trial. Four hundred children were included and followed for 24 months. Children were randomized in a 1: 1 ratio to receive FMP2.1/AS02A, 50μg antigen associated with 0.5ml of adjuvant or rabies control vaccine. An interim analysis was planned and done at study Day 240. It showed a cumulative incidence of malaria as defined by the primary endpoint of 48.4% in the FMP2.1/AS02A group and 54.4% in the control group. This gives an unadjusted protective efficacy estimated by Cox regression equal to 17.4%; risk ratio of the primary endpoint was 0.83, 95% CI [0,63-1.09], p = 0.18. Twenty two clinical episodes with parasites harboring the c1L 3D7 haplotype were counted: 16 occurred in the control group showing a protective efficacy against AMA1 c1L 3D7 of 64.3%, yielding a risk ratio of allele specific malaria of 0.36 95% CI [0,08-0.86], p = 0.03 in the FMP2.1/AS02A group vs. the rabies control group. The efficacy against multiple malaria episodes was 20%, risk ratio 0.80, 95% CI [0.36 to 1.02]. The vaccine reduced parasite density: the cumulative median individual AUC was 168.600 parasites per mm 3 in the FMP2.1/AS02A group and 376.900 parasites per mm 3 in the rabies group, p = 0.01. According to protocol analysis showed that the cumulative median AUC was 97.700 parasites per mm 3 in the FMP2.1/AS02A group and 308.600 parasites per mm 3 in the rabies group, p = 0.01. The safety profile was similar to that seen in previous trials, i.e., good tolerance and acceptable local reactogenicity. In the FMP2.1/AS02A group anti-AMA1 IgG antibodies titers increased by a magnitude of 54 times a month after the first dose, peaking at a level of 479 times the baseline level 30 days after the third vaccination. However, this high antibody production was not associated with protection against clinical malaria. The FMP2.1/AS02A malaria vaccine candidate is the first to demonstrate the concept of clinical efficacy of a blood stage malaria vaccine in children living in endemic malaria area. Protection was strain specific. Restricting protection to parasites belonging to the strain from which the vaccine antigen was derived, limit the further clinical development of this candidate. However, our work opens the way for research of the blood stages of vaccines. Understanding and recognition of P. falciparum antigenic diversity and its impact will help advance more quickly and surely toward an effective malaria vaccine
Un vaccin efficace contre le paludisme constitue un outil puissant dans la lutte contre ce fléau. L'antigène 1 de la membrane apicale du mérozoïte, AMA1 est une protéine indispensable à la biologie du parasite qui a été associé à l'inhibition de la croissance de P. falciparum in vitro. Les anticorps anti-AMA1 ont aussi été corrélés à la protection contre le paludisme clinique dans les études séro épidémiologiques en Afrique. La protéine AMA1 de la souche 3D7 a été exprimée dans Escherichia coli et associée à l'adjuvant AS02A, pour constituer le vaccin candidat dénommé FMP2.1/AS02A. Nous avons réalisé le développement clinique de FMP2.1/AS02A en testant l'hypothèse de son innocuité et de sa capacité à protéger les enfants âgés de moins de 5 ans à Bandiagara contre l'épisode clinique de paludisme, dans un contexte de polymorphisme antigénique majeur. Nous avons réalisé une séquence logique d'essais vaccinaux à Bandiagara d'abord chez les adultes, puis dans la population pédiatrique cible du vaccin candidat. Dans un essai de phase 1b portant sur l'adulte, nous avons montré que la demi dose (0,25μg dans 0,25ml d'AS02A) du produit FMP2.1/AS02A ainsi que sa dose complète (0,5μg dans 0,5ml d'AS02A) ont été bien tolérées et ont induit une production importante et significative d'anticorps anti-AMA1 de type IgG, après trois administrations espacées d'un mois. Les anticorps des sujets vaccinés ont montré au test in vitro d'inhibition de la croissance des parasites, une activité inhibitrice significative de la souche 3D7 mais aussi de la souche FVO. L'étude de phase 1b dans la population pédiatrique avec sélection de dose a permis d'évaluer la tolérance et l'immunogénicité de trois doses du produit (10μg d'antigène dans 0,1ml d'AS02A, 25μg d'antigène dans 0,25ml d'AS02A, et 50μg d'antigène dans 0,5ml d'AS02A), administrées en trois prises espacées d'environ un mois. Trois cohortes ont été constituées correspondant chacune à une dose sélectionnée du produit. Les enfants ont été inclus et suivis pendant 12 mois. Le taux de maintien dans l'étude était de 96% après 12 mois. Le vaccin candidat a été bien toléré dans cette population d'enfants. Au niveau local, les douleurs et les œdèmes au site d'injection étaient plus fréquents dans les trois groupes ayant reçu le vaccin candidat FMP2.1/AS02A que dans celui du vaccin antirabique. Les œdèmes de grade 3 observés au site d'injection étaient plus fréquents dans le groupe ayant reçu 50μg/50ml de FMP2.1/AS02A et ils étaient aussi associés à la douleur de grade 1 ou 2. La fréquence des EIs locaux a diminué progressivement au cours des vaccinations suivantes. Ces EIs locaux ont été temporaires et ont disparu dans les 7 jours suivant la vaccination. La fièvre était l'EI général le 5plus fréquemment rapporté. Sa fréquence était plus élevée dans la cohorte 2. Tous les EIs généraux observés étaient de grade 1 ou 2 et ont été résolus dans les 7 jours suivant la vaccination. Toutes les doses de FMP2.1/AS02A ont induit une forte et durable augmentation du taux des IgG totaux (100 fois plus que le niveau de base) comparé avec les taux des IgG dans le groupe témoin. De la sorte, le taux des IgG observé chez les enfants était comparable ou supérieur à celui des adultes. L'essai pédiatrique de phase 1b a permis d'initier l'essai pédiatrique pivot de phase 2b. Quatre cent enfants ont été inclus et suivis pendant 24 mois. Les enfants ont été randomisés dans un ratio 1:1 pour recevoir FMP2.1/AS02A, 50μg d'antigène associé à 0,5ml d'adjuvant ou le vaccin témoin antirabique. L'analyse intérimaire au Jour 240 d'étude a montré selon le critère de jugement primaire, une incidence cumulée du paludisme de 48,4% dans le groupe FMP2.1/AS02A et de 54,4% dans le groupe témoin. L'efficacité brute du candidat vaccin, estimée par la régression de Cox était de 17,4% pour un risque ratio du critère de jugement primaire de 0,83 IC à 95% [0,63-1.09], p=0,18. Vingt deux épisodes cliniques causés par des parasites ayant l'haplotype 3D7 au niveau du groupe c1L ont été observés: 16 épisodes sont survenus dans le groupe témoin montrant une efficacité contre AMA1 3D7 au niveau c1L de 64,3%. Le risque ratio de l'incidence spécifique d'allèle dans le groupe FMP2.1/AS02A vs. le groupe antirabique était de 0,36 IC à 95% [0,08-0.86], p=0,03. L'efficacité contre les épisodes multiples de paludisme était de 20%; RR= 0,80 IC à 95% [0,36 - 1,02]. Le vaccin a par ailleurs réduit la densité parasitaire. En analyse en Intention de Traiter (ITT), la médiane cumulée des aires sous la courbe (ASC) individuels était de 168,600 parasites par mm 3 dans le groupe FMP2.1/AS02A et de 376,900 parasites par mm 3 dans le groupe antirabique, p=0,01. En analyse conforme au protocole (ATP), la médiane cumulée des ASC était de 97,700 parasites par mm 3 dans le groupe FMP2.1/AS02A et de 308,600 parasites par mm 3 dans le groupe antirabique, p=0,01. Une bonne tolérance et une réactogénicité locale acceptable comparables à celles des essais précédents ont été observées. Un mois après l'administration de la première dose de FMP2.1/AS02A, le titre des IgG anti-AMA1 a été multiplié par 54 chez les enfants, puis par 479 comparé au niveau de base, 30 jours après la troisième vaccination. Mais, en dépit de cette forte production d'IgG, ni le titre des anticorps de base, ni le taux maximal d'IgG n'étaient associés à la protection contre le paludisme. Le vaccin candidat FMP2.1/AS02A est la première démonstration du concept d'efficacité clinique d'un vaccin de stade sanguin contre le paludisme maladie à P. falciparum chez l'enfant vivant en zone d'endémie palustre. La protection induite a été spécifique de souche. 6La restriction de la protection aux parasites appartenant à la souche dont dérive l'antigène, limite le développement clinique ultérieur de ce candidat. Toutefois nos travaux ouvrent la voie à la recherche des vaccins de stades sanguins. La compréhension et la prise en compte de la diversité antigénique de P. falciparum permettront d'avancer plus rapidement et plus surement vers un vaccin antipaludique efficace.
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  • HAL Id : tel-01531585 , version 1

Citer

Mahamadou Ali Théra. Développement clinique d’un vaccin antipaludique de stade sanguin et diversité antigénique de Plasmodium Falciparum à Bandiagara, Mali. Microbiologie et Parasitologie. Institut Supérieur de Formation et de Recherche Appliquée, ISFRA-USJPB, Bamako- Mali, 2015. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-01531585⟩
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