Les lymphocytes T régulateurs (Treg) jouent un rôle majeur dans la modulation de l’alloréactivité après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques et permettent notamment de contrôler la réaction du greffon contre l’hôte (GVH) dans des modèles expérimentaux. Le potentiel thérapeutique des Treg est donc très important dans ce domaine, mais aussi dans l’auto-immunité ou en cancérologie. Cependant, de nombreuses barrières rendent difficile l’élaboration de stratégies thérapeutiques reposant sur le transfert adoptif de Treg chez l’homme et une meilleure compréhension des facteurs et mécanismes contrôlant la prolifération et les capacités suppressives de ces cellules permettrait de les cibler directement et si possible spécifiquement in vivo.Dans ce travail, après avoir élaboré un nouveau système d’évaluation clinique de la GVH chez la souris et démontré sa simplicité, sa reproductibilité et sa performance, nous avons pu montrer que l’action suppressive des Treg dans la GVH dépendait de l’interaction entre le TNFα produit par les lymphocytes T conventionnels (Tconv) du donneur et le récepteur TNFR2 exprimé par les Treg. En effet, en bloquant cette interaction de 3 façons différentes, à savoir par un anticorps monoclonal bloquant anti-TNFR2, ou en utilisant soit des Treg n’exprimant pas TNFR2 soit des Tconv ne produisant pas de TNFα, nous avons à chaque fois montré que l’effet protecteur des Treg était aboli en l’absence du signal TNF. Le récepteur TNFR2 étant exprimé préférentiellement par les Treg par rapport aux Tconv, nos résultats ouvrent la voie au ciblage des Treg in vivo via TNFR2, soit pour activer ce récepteur par un agoniste et donc stimuler les Treg afin de contrôler la GVH, soit à l’inverse pour bloquer l’axe TNFα/TNFR2 par un antagoniste et ainsi inhiber les Treg, ce qui permettrait alors de lever un frein à l’alloréactivité dans les situations où l’on cherche à la stimuler pour renforcer l’effet anti-tumoral, comme par exemple dans le cas des rechutes post-allogreffe.