Etude de consistance et applications du modèle Poisson-Gamma : modélisation d'une dynamique de recrutement multicentrique. - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2016

Study of the consistence and applications of the Poisson-Gamma model : modelisation of a multicentric recruitment dynamic.

Etude de consistance et applications du modèle Poisson-Gamma : modélisation d'une dynamique de recrutement multicentrique.

Résumé

A clinical trial is a biomedical research which aims to consolidate and improve the biological and medical knowledges. The number of patients required il the minimal number of patients to include in the trial in order to insure a given statistical power of a predefined test. The calculation of this number is mandatory for the study to be published. The constitution of this patients' database is one of the fundamental issues of a clinical trial. To do so several investigation centres are opened. The duration between the first opening of a centre and the last recruitment of the needed number of patients is called the recruitemtn duration that we aim to model. The fisrt model goes back 50 years ago with the work of Lee, Williford et al. and Morgan with the idea to model the recruitment dynamic using Poisson processes. One problem emerge, that is the lack of caracterisation of the variabliity of recruitment between centers that is mixed with the mean of the recruitment rates. The most effective model is called the Poisson-gamma model which is baed on Poisson processes with random rates (Cox process) with gamma distribution. This model is at the very heart of this project. Different objectives have motivated the realisation of this thesis. First of all the validity of the Poisson-gamma model is established asymptotically. A simulation study that we made permits to give precise informations on the model validity in specific cases. Then some breaks in the recruitment process are possible. A question that arise is : How and must we take into account this phenomenon for the prediction of the recruitment duration. The study made tends to show that it is not necessary to take them into account. It also veered around to measure the impact of these breaks on the estimations of the model, that do not impact its validity under some stability hypothesis. An other issue inherent to a patient recruitment dynamic is the phenomenon of screening failure. An empirical Bayesian technique analogue to the one of the recruitment process is used to model the screening failure issue. This hierarchical Bayesian model permit to estimate the duartion of recruitment with screening failure consideration as weel as the probability to drop out from the study using the data at some interim time of analysis, giving predictions on the randomisation dynamic. The recruitment dynamic has an influence on the intrinsic caracteristics of the recruitment (number of empty centres, probabilities od recrutment for each centre, number of patients still on the ongoing study). These fundamental aspects give relevant indicators for the study follow-up. Multiples pplications in this sense are computed. The problematic of the recruitment dynamic can also be coupled with the dynamic of the study itself when it is longitudinal. The independance between these two processes allows easy estimations of the different parameters. The result is a global model of the patient pathway in the trail. Two key examples of such situations are survival data - the model permit to estimate the duration of the trail when the stopping criterion is the number of events observed, and the Markov model – the model permit to estimate the number of patients in a certain state for a given duartion of analysis. Finally a cost model is introduced and studied.
Un essai clinique est une recherche biomédicale pratiquée sur l'Homme dont l'objectif est la consolidation et le perfectionnement des connaissances biologiques ou médicales. Le nombre de sujets nécessaire (NSN) est le nombre minimal de patients à inclure dans l'essai afin d'assurer au test statistique une puissance donnée pour observer un effet donné. Le calcul du NSN est obligatoire notamment pour la publication de l'étude. La constitution de cette base de données de patients vérifiant tous les critères d'inclusion et aucun critères d'exclusion est un des enjeux fondamentaux d'un essai clinique. Pour ce faire plusieurs centres investigateurs sont, en général, sollicités. La période entre l'ouverture du premier centre investigateur et le recrutement du dernier patient est appelée période de recrutement que l'on souhaite modéliser. Les premières modélisations remontent à presque 50 ans avec les travaux de Lee, Williford et al. et Morgan avec l'idée déjà d'une modélisation de la dynamique de recrutement par des processus de Poisson. Un problème émerge cependant rapidement de ces modèles lors de recrutement multicentriques avec un nombre assez grand de centres investigateurs, à savoir le manque de caractérisation de l'ensemble des sources de variabilité agissant sur les différentes dynamiques de recrutement. Le modèle le plus efficace actuellement est le modèle dit Poisson-gamma basé sur un processus de Poisson dont les intensités par centres sont considérées comme un échantillon de loi gamma. Les dynamiques de recrutement sont ainsi modélisées par des processus de Cox où l'intensité est aléatoire et sa loi possède deux paramètres permettant l'étude de la variabilité. Ce modèle est au coeur de notre projet. Différents objectifs ont motivés la réalisation de cette thèse. Le premier questionnement porte sur la validité de ces modèles. Elle est établie de façon asymptotique et une étude par simulation que nous avons réalisée permet de donner des informations précises sur la validité du modèle dans un cas précis (en fonction du nombre de centres, du temps de recrutement et des moyennes de recrutement). Par la suite l'analyse de bases de données réelles a permis de constater que lors de certaines phases de recrutement, des pauses dans le recrutement sont observables (vacances, fermetures, …). Une question se pose alors naturellement : comment et faut-il prendre en compte ces informations dans le modèle de dynamique de recrutement ? Il résulte des études menées que la prise en compte de ces données n'améliore pas les performances prédictives du modèle lorsque les sources d'interruptions sont aléatoires mais dont la loi est inchangée au cours du temps (étude menée par simulation). Le modèle incorpore ces paramètres dans ses estimations et permet une meilleure prédiction qu'une méthode « à la main ». Une autre problématique observable sur les données et inhérente au problème de recrutement de patients est celle des dites sorties d'étude. Une technique Bayésienne empirique analogue à celle du processus de recrutement peut être introduite pour modéliser les sorties d'étude. Ces deux modélisations se couplenbt très bien et permettent non seulement d'estimer la durée de recrutement, mais aussi la probabilité de sorties d'étude en se basant sur les données de recrutement d'une étude intermédiaire, et ainsi permet également de donner des prédictions concernant le processus de randomisation. La dynamique de recrutement possède de multiples facteurs autre que le temps de recrutement (nombre de centre vide, probabilités de recrutement, nombre de patients en cours d'étude à chaque visite). Ces aspects fondamentaux couplés au modèle Poisson-gamma fournissent des indicateurs pertinents pour le suivi des essais. Ainsi est-il possible d'ajuster le nombre de centres au cours de l'essai en fonction d'objectifs prédéfinis, également de modéliser et prévoir la chaîne d'approvisionnement nécessaire lors de l'essai et de prévoir l'effet de la randomisation des patients par région sur la puissance du test de l'essai. Il permet également d'avoir un suivi des patients après randomisation que ce soit de manière transversale et longitudinale, permettant ainsi de prévoir un ajustement du nombre de patients en cas de pertes significative d'effectif, ou d'abandonner un essai si les résultats préliminaires sont trop faibles par rapport aux risques connus et observés. La problématique de la dynamique de recrutement peut être couplée avec la dynamique de l'étude en elle-même quand celle-ci est longitudinale. L'indépendance des deux processus permet une estimation facile des différents paramètres. Le résultat est un modèle global du parcours du patient dans l'essai. Deux exemples clés de telles situations sont les données de survie - la modélisation permet alors d'estimer la durée d'un essai quand le critère d'arrêt est le nombre d'événements observés et les modèles de Markov - la modélisation permet alors d'estimer le nombre de patients dans un certain état au bout d'un certain temps. Enfin un modèle de coût de l'essai clinique a été étudié dans le cadre de ce projet.
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  • HAL Id : tel-01815592 , version 1

Citer

Nathan Minois. Etude de consistance et applications du modèle Poisson-Gamma : modélisation d'une dynamique de recrutement multicentrique.. Statistiques [math.ST]. Université Toulouse III Paul Sabatier (UT3 Paul Sabatier), 2016. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-01815592⟩
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