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Thèse Année : 2013

Conception and characterization of α5β1 integrin allosteric antagonists for the treatment of glioblastoma

Conception et caractérisation d'antagonistes allostériques de l'intégrine α5β1 pour le traitement des glioblastomes

Résumé

Integrins are αβ heterodimeric transmembrane proteins implicated in various physiological and pathological processes. Currently, α5β1 integrin is considered as a relevant therapeutic target in oncology, particularly for the treatment of glioblastomas. These highly aggressive brain tumours are resistant to current therapies, notably by their ability to invade healthy brain tissues. Our results highlight the role of the α5β1 integrin in the in vitro migration of glioblastoma cells. We characterized the inhibitory effects of selective α5β1 integrin antagonists in cell migration, which are not reproduced by αVβ3 integrin antagonists. To identify original and selective α5β1 integrin antagonists, we combined in silico screening and in vitro functional cell migration assays. This allowed the selection of 3 interesting molecules, behaving as allosteric α5β1 integrin antagonists. Contrarily to known α5β1 antagonists, our three hits inhibit cell migration without interfering with the binding of fibronectin, the endogenous ligand of this integrin.
Les intégrines, protéines transmembranaires hétérodimériques de type αβ, sont impliquées dans un grand nombre de phénomènes physiologiques et pathologiques. L’intégrine α5β1 est considérée à l’heure actuelle comme une cible thérapeutique pertinente en oncologie, en particulier pour le traitement des glioblastomes. Ces tumeurs cérébrales très agressives résistent aux traitements actuels, en partie par leur capacité à envahir le tissu cérébral sain. Nos résultats mettent en évidence, in vitro, le rôle de l’intégrine α5β1 dans la migration de cellules de glioblastome. Ils ont permis également de caractériser les effets inhibiteurs de la migration d’antagonistes sélectifs de l’intégrine α5β1 non reproduits par des antagonistes de l’intégrine αvβ3. Pour caractériser des antagonistes originaux de l’intégrine α5β1, nous avons combiné des techniques in silico et un test fonctionnel de migration in vitro. Cette démarche a permis la sélection de 3 molécules intéressantes, antagonistes allostériques de l’intégrine α5β1, se démarquant des antagonistes de référence par leur capacité à inhiber la migration cellulaire sans affecter la liaison du ligand endogène de l’intégrine, la fibronectine.
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Dates et versions

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  • HAL Id : tel-02003521 , version 1

Citer

Anne-Marie Ray. Conception et caractérisation d'antagonistes allostériques de l'intégrine α5β1 pour le traitement des glioblastomes. Sciences agricoles. Université de Strasbourg, 2013. Français. ⟨NNT : 2013STRAF032⟩. ⟨tel-02003521⟩
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