Développement d’une plateforme microfluidique versatile pour l’étude de l’état solide de principes actifs pharmaceutiques. - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2019

Development of a versatile microfluidic platform for the study of the solid state of active pharmaceutical ingredients

Développement d’une plateforme microfluidique versatile pour l’étude de l’état solide de principes actifs pharmaceutiques.

Résumé

The solid state study of an Active Pharmaceutical Ingredient (API) is a critical step in the development of pharmaceuticals. Depending on the crystallization conditions, a molecule can appear in different forms or phases (polymorphs, solvates, salts, co-crystal, amorphous), each of them having significantly different physico-chemical properties such as solubility, crystal habit, hygroscopicity or stability. Then the purpose is to identify the solid form that provides the most appropriate properties and to determine its crystallization conditions. Therefore, a wide screening is necessary. Moreover, due to the stochasticity of the nucleation phenomenon, a large number of experiments is required in order to obtain reliable data which leads to significant consumption of raw material. In this context High Throughput Screening techniques have been developed. Among them, droplet-based microfluidics seems to be promising. Indeed, it allows the generation of hundreds of monodisperse droplets (isolated from each other by oil), each of them being considered as independent nano-crystallizer (volume of about one hundred nanoliter). This thesis presents the development of a microfluidic platform for solid state study of API. First, this versatile platform allows to start directly from the powder, to dissolve it in different solvents, to estimate solubilities online and to prepare supersaturated solutions. Second, we recrystallize the API in the droplets for different experimental conditions: chemical composition, API concentration and temperature. Finally, the crystals obtained are characterized in situ by Raman microscopy and X-ray diffraction. If it is necessary, crystals can be collected for ex-situ X-ray Diffraction.
L’étude de l’état solide d’un principe actif (PA) est une étape cruciale dans le développement d’un médicament. En fonction des conditions de cristallisation, une molécule peut apparaitre sous différentes formes ou phases (polymorphes, solvates, sels, co-cristaux, amorphes) ayant chacune des propriétés physico-chimiques qui leurs sont propres comme la solubilité, la morphologie, l’hygroscopicité et la stabilité. Le but est donc d’identifier la forme solide permettant d’obtenir les propriétés les plus adaptées et de déterminer ses conditions de cristallisation. Pour cela, un criblage complet est nécessaire. De plus, la nucléation étant un phénomène stochastique, un grand nombre d’expériences doivent être réalisées pour obtenir des données fiables, ce qui entraine une consommation importante de matière première. Dans ce contexte, des techniques de criblage à haut débit ont été développées. Parmi celles-ci, la microfluidique à base de goutte permet la génération de centaine de gouttes monodispersées (isolées les unes des autres par de l’huile) pouvant être considérées comme des nano-cristallisoirs indépendants (volume de l’ordre de la centaine de nanolitres). Cette thèse présente le développement d’une plateforme microfluidique pour l’étude de l’état solide de PA. Dans un premier temps, cette plateforme permet de partir directement de la poudre, de la dissoudre dans différents solvants, d’estimer ses solubilités en fonction de la température et de préparer des solutions sursaturées. Puis dans un deuxième temps, le PA est cristallisé dans des gouttes avec différentes conditions expérimentales : compositions chimiques, concentration et température. Enfin, les cristaux obtenus sont caractérisés in situ à l’aide d’un microscope Raman ou par Diffraction des Rayons X. Si nécessaire les cristaux peuvent être récupérés pour des analyses plus précises en ex-situ.
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Dates et versions

tel-02349617 , version 1 (05-11-2019)

Identifiants

  • HAL Id : tel-02349617 , version 1

Citer

Guillem Peybernès. Développement d’une plateforme microfluidique versatile pour l’étude de l’état solide de principes actifs pharmaceutiques.. Science des matériaux [cond-mat.mtrl-sci]. Université d'Aix-Marseille, 2019. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-02349617⟩
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