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Thèse Année : 2019

Dualités fonctionnelles de GASP-1 et GASP-2, deux protéines multi-domaines antagonistes de la myostatine

Résumé

GASP-1 and GASP-2 are two closely relatedproteins structurally characterized by several protease inhibitor modules and identified as inhibitorsof several members of the TGF-ßfamily such as myostatin or GDF-11, negative regulators of myogenesis and osteogenesis,respectively. Despite the commonstructural organization of GASPs proteins, their different expression profiles suggest distinct physiological roles. We generated Tg(Gasp-1)and Tg(Gasp-2)mouse models overexpressing Gasp-1or Gasp-2in order to better understand the functions of these proteins. Functional analyses, carried out in vitro and in vivoin muscular, skeletal and anti-proteasic context, allowed us to highlight a functional duality between GASP-1 and GASP-2 in the different contexts. Both lines Tg (Gasp-1)and Tg(Gasp-2)exhibitan increase in muscle mass due to myofiber hypertrophy without hyperplasia. However, Tg(Gasp-1)mice have an overall deregulation of glucose homeostasis and metabolic defects with age, a phenotype not found in Tg(Gasp-2)mice. These results allowed us to propose the GASP-2 protein as a better therapeutic candidate for muscle diseases. In the skeletal context, only the Gasp-2overexpression leads to a bone phenotype. Altogether, our findingshighlighteda gene expression regulatory network of TGF-ßmembers and their inhibitors in muscle.
GASP-1 et GASP-2 sont deux protéines très proches structuralement caractérisées par plusieurs modules inhibiteurs de protéases et identifiés comme des inhibiteurs de plusieurs membres de la famille TGF-ß tel que la myostatine ou GDF-11, respectivement régulateurs négatifs de la myogenèse et de l’ostéogénèse. Malgré l’organisation structurale commune des protéines GASPs, leurs profils d’expression différents laissent supposer des rôles physiologiques distincts. C’est pourquoi, nous avons généré des modèles souris Tg(Gasp-1)et Tg(Gasp-2)surexprimant Gasp-1ou Gasp-2afin de mieux appréhender les fonctions de ces protéines. Des analyses fonctionnelles, réalisées in vitroet in vivodans les contextes musculaire, squelettique et anti-protéasique, nous ont permis de mettre en lumière une dualité fonctionnelle entre GASP-1 et GASP-2 dans ces différents contextes. Les deux lignées Tg(Gasp-1)et Tg(Gasp-2)présentent une augmentation de la masse musculaire due à une hypertrophie sans hyperplasie des myofibres.Cependant, les souris Tg(Gasp-1)présentent une dérégulation globale de l’homéostasie du glucose et des défauts métaboliques en vieillissant, phénotype non retrouvé chez les souris Tg(Gasp-2). Ces résultats nous a permis de proposer la protéine GASP-2 comme étant un meilleur candidat thérapeutiquedans le cas de maladies musculaires. Dans lecontexte squelettique, seule la surexpression de Gasp-2entraine un phénotype osseux. L’ensemble de nos résultats permet de mettre en évidence un réseau de régulation de l’expression génique des membres de la famille TGF-ß et de leurs inhibiteurs dans le muscle.

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Alexis Parenté. Dualités fonctionnelles de GASP-1 et GASP-2, deux protéines multi-domaines antagonistes de la myostatine. Autre [q-bio.OT]. Université de Limoges, 2019. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-02790534v1⟩
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