Chemoresistance mechanisms in digestive cancers : impact of CDX2 and ABC transporters
Etude des mécanismes de chimiorésistance dans les cancers digestifs : impact de CDX2 et des transporteurs ABC
Résumé
Chemoresistance represents a major drawback in digestive cancers’ management and may be achieved particularly through active efflux of the drug through overexpression of ABC transporters The transcription factor CDX2 is a master regulator of intestinal identity that acts as a tumor suppressor in the colon and may be important for drug resistance in colorectal cancer (CRC) as MDR1/ABCB1 was recently identified as one of its target genes. Here, we confirmed the role of CDX2 in the chemoresistance of CRC. We showed through a translational approach that CDX2 overexpression is implicated in 5-fluorouracil (5-FU) chemoresistance in CRC and described the molecular mechanisms implicated in this finding. We identified the 5-FU transporter ABCC11 as a new transcriptional target of CDX2 whose activity contributes to the 5-FU-chemoresistance of colon cancer cells. Remarkably, CDX2 expression correlates with the expression of ABCC11 in human colon tumors, but also with the one of the DPYD, enzyme involved in the 5-FU break down. Thus, our study links for the first time CDX2 to the 5-FU metabolism and provides a molecular mechanism for its impact on 5-FU-based chemotherapy.
La chimiorésistance est un enjeu majeur dans la prise en charge des patients atteints de cancers digestifs et peut se manifester par l’efflux de molécules cytotoxiques via la surexpression des transporteurs ABC. Le facteur de transcription CDX2 est un régulateur important de l’identité intestinale et agit comme gène suppresseur de tumeur dans le côlon. Il pourrait être impliqué dans des phénomènes de chimiorésistance des cancers colorectaux (CCR) car le transporteur MDR1/ABCB1 correspond à un de ses gènes cibles. Nous avons confirmé le rôle de CDX2 dans la chimiorésistance des CCR. Nous avons montré par une approche translationnelle, que la surexpression de CDX2 était impliquée dans la résistance au 5-fluorouracile (5-FU) dans les CCR. Le transporteur du 5-FU ABCC11 a été identifié comme gène cible de CDX2 dont l’activité contribue à la résistance au 5-FU des cellules cancéreuses coliques. L’expression d’ABCC11 corrèle avec celle de CDX2 dans les CCR humains mais également avec celle de la DYPD, enzyme impliquée dans le catabolisme du 5-FU. Cette étude montre pour la première fois que CDX2 contribue à la chimiorésistance au 5-FU en impliquant des mécanismes régulant son métabolisme.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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