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Thèse Année : 2019

Defining new therapeutic targets for alcoholic hepatitis : the need for a translational approach

Définir de nouvelles cibles thérapeutiques pour l´hépatite alcoolique : nécessité d´une approche translationnelle

Résumé

Alcoholic hepatitis (AH) is a complex disease associated to a poor prognosis. The therapeutic arsenal is limited to corticosteroid treatment. However, 40% of patients do not respond to the treatment and liver transplantation represents the last option for their survival. AH is characterized by a large infiltration of polymorphonuclear neutrophils (PMN), and paradoxically the infection of these patients is a frequent event related to mortality. On the other hand, our group has demonstrated in AH an important defect of hepatic regeneration characterized by a decrease in hepatocytes proliferation, and the formation of ductular reaction. The aim of our study was to determine the cellular mechanisms causing the defect of liver regeneration in AH, to explore the pathophysiological mechanisms involved in the interaction of the PMN and hepatocytes, and to evaluate the migratory capacity of the PMN.Our work has highlighted the Hippo/YAP pathway as profoundly altered during AH. The effector YAP was aberrantly activated in AH hepatocytes. This led to the dedifferentiation and the loss of function of hepatocytes. The treatment of AH-isolated hepatocytes by the YAP inhibitor, dobutamine, limited the dedifferentiation process. Targeting YAP appears as an innovative strategy for AH management. Our work also identified the NOD1 pathway as a major actor in the PNN/hepatocyte interaction through expression of adhesion molecules. Our results suggest that NOD1 is an interesting target to limit PMN-induced liver injury. In addition, during AH, deregulation of the IL33 / sST2 pathway was involved in PNN migration. We have demonstrated a decrease in the migratory capacity of circulating PMNs. The treatment of PMN by IL33 was able to compensate for this migratory defect, which represents an interesting tool to prevent infectious risks during AH.
L’hépatite alcoolique (HA) est une maladie complexe de mauvais pronostic. L’arsenal thérapeutique se limite souvent au traitement par corticoïde. Cependant, 40% des patients ne répondent pas au traitement et la transplantation hépatique est la dernière issue pour leur survie. L’HA est caractérisé par une importante infiltration de polynucléaires neutrophiles (PNN), et paradoxalement l’infection de ces patients est fréquente et liée à la mortalité. D’autre part, notre groupe a démontré un important défaut de régénération hépatique caractérisé par une diminution de la prolifération des hépatocytes dans l’HA. Le but de notre étude était de déterminer les mécanismes cellulaires à l’origine du défaut de régénération hépatique dans l’HA, d’explorer les mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’interaction du PNN et de l’hépatocyte, et d’évaluer la capacité migratoire des PNN circulants au cours de l’HA.Notre étude a mis en évidence la voie Hippo/YAP comme étant profondément altérée dans l’HA. L’activation de l’effecteur YAP était anormalement induite dans les hépatocytes de patients HA. Cette activation hépatocytaire induisait une dédifférenciation et une perte de fonctionnalité des hépatocytes. L’inhibition de YAP par la dobutamine dans des hépatocytes primaires isolés de patients HA était capable de limiter le processus de dédifférenciation. Ces données suggèrent que cibler YAP représente une stratégie thérapeutique innovante pour la prise en charge de l’HA. Nos travaux ont aussi permis d’identifier la voie NOD1 comme acteur principal dans l’interaction PNN/hépatocytes par le biais de l’expression de molécules d’adhésion. Nos résultats suggèrent cette voie comme cible thérapeutique pour limiter les lésions hépatiques induite par le PNN. De plus, au cours de l’HA, une dérégulation de la voie IL33/sST2 était impliquée dans la migration des PNN. Nous avons démontré une diminution de la capacité migratoire des PNN circulant au cours de l’HA. Le traitement des PNN par l’IL33 était capable de compenser ce défaut migratoire, ce qui représente outil intéressant pour prévenir les risques infectieux dans l’HA.
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Dates et versions

tel-02922838 , version 1 (26-08-2020)

Identifiants

  • HAL Id : tel-02922838 , version 1

Citer

Mohamed Bousaleh. Définir de nouvelles cibles thérapeutiques pour l´hépatite alcoolique : nécessité d´une approche translationnelle. Médecine humaine et pathologie. Université de Lille, 2019. Français. ⟨NNT : 2019LILUS041⟩. ⟨tel-02922838⟩
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