A novel cascade controlling hematopoiesis and the inflammatory response in flies
Une nouvelle cascade régulant l'hématopoïèse et la réponse inflammatoire chez la drosophile
Résumé
Immune cells originating from different hematopoietic waves play role in mounting an efficient immune response, which raises the aspect of communication between distinct waves. In addition, immune responses have pivotal roles in modulating tumor progression. Inflammatory cascades, such as the JAK/STAT and Toll pathways are also known to regulate hematopoiesis and mutations in either of them are associated with hematopoietic defects and blood cancers in humans. Both pathways are highly conserved in evolution and interestingly, the Toll cascade was initially discovered in Drosophila. Like in mammals, mutations within these cascades produce the so called “melanotic tumors” in Drosophila larvae, which are due to blood cell proliferation and to the presence of hemocytes in an inflammatory state that aggregate and form black melanized masses. During my PhD, I proposed to decipher the impact of Gcm, the only known transcription factor specific to embryonic hematopoiesis on innate immune response and inflammation, by focusing on the JAK/STAT and Toll signaling cascades in vivo using the simple Drosophila model. I was able to show that Gcm inhibits melanotic tumors formation induced by the over-activation of both the JAK/STAT and Toll cascades. This is mediated by inducing the expression of JAK/STAT and Toll cascades inhibitors. In addition, my data describes for the first time the interaction occurring between the primitive and definitive hematopoietic waves and necessary to trigger an appropriate inflammatory response, where Gcm inhibits the secretion of the proinflammatory cytokines Upd2 and Upd3 from embryonic hemocytes. Moreover, I show that Gcm impacts the molecular landscape of mitochondrial genes in genetic backgrounds that lead to melanotic tumors and to an inflammatory state. Interestingly, I transpose my findings to vertebrates by showing that a GCM murine gene induces the expression of JAK/STAT inhibitors in a human leukemia cell line. In conclusion, my data highlights the importance of hematopoietic wave communication in the immune response and show that a developmental pathway regulates the competence to respond to inflammation.
Les cellules immunitaires provenant des deux vagues hématopoïétiques jouent des rôles distincts dans la réponse immunitaire, ce qui pose la question d’une potentielle communication entre les deux vagues d’hématopoïèse. De plus, la réponse immunitaire joue un rôle primordial dans la progression des tumeurs. Les cascades inflammatoires telles que la voie JAK/STAT et la voie Toll régulent l’hématopoïèse et les mutations affectant ces voies sont associées à des défauts hématopoïétiques et au développement de cancer du sang chez l’humain. Les deux voies de signalisation sont conservées au cours de l’évolution. La voie Toll a notamment été découverte chez la drosophile. Comme chez les mammifères, les mutations dans ces cascades produisent chez la larve des tumeurs des cellules du « sang » appelées tumeurs mélanotiques qui sont dues à la prolifération et à la présence d’hémocytes à l’état inflammatoire qui s’agrègent et forment des masses noires mélanisées. Au cours de mon doctorat, j’ai caractérisé l’impact de Gcm, le seul facteur de transcription spécifique de l’hématopoïèse primitive, sur la réponse immunitaire innée et l’activation de l’inflammation. Je me suis concentré sur les voies Toll et JAK/STAT en utilisant le modèle de la drosophile. J’ai pu montrer que Gcm inhibe la formation des tumeurs mélanotiques provoquées par l’activation constitutive de l’une ou l’autre voie. Gcm agit en activant l’expression d’inhibiteurs de chacune des deux voies. De plus, mes données montrent pour la première fois l’interaction entre les vagues d’hématopoïèses primitive et définitive, une interaction qui est nécessaire pour monter une réponse inflammatoire efficace. Dans ce système, Gcm inhibe la sécrétion de cytokines pro-inflammatoire Upd2 et Upd3 des hémocytes embryonnaires. Mes résultats indiquent également que Gcm a un impact sur l’expression de gènes mitochondriaux dans un fond génétique qui conduit au développement de tumeurs mélanotiques et à un état inflammatoire. Enfin, j’ai transposé mes résultats à un système mammifère en montrant que chez la souris, Gcm induit l’expression d’inhibiteur de la voie JAK/STAT dans une lignée cellulaire leucémique humaine. Pour conclure, mes données mettent en évidence l’importance de la communication entre les deux vagues d’hématopoïèse dans le système immunitaire et montrent qu’une voie de régulation développementale régule la capacité du système à répondre à l’inflammation.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
|---|
Loading...