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Thèse Année : 2017

Molecular study of dilation of P2X receptors

Etude moléculaire de la dilatation des récepteurs P2X

Résumé

P2X receptors are nonselective cation channels, permeable to Na +, K + and Ca2 + ions. Their activation by ATP, for membrane potentials close to the resting potential of the cells, induces an influx of cations leading to membrane depolarization. P2X receptors, derived from the oligomerization of three identical (homotrimeric) or heterologous (heterotrimeric) subunits, all possess a transmembrane hydrophobic domain and an extracellular hydrophilic and glycosylated domain. P2X receptors involved in many physiological roles, and have a high tissue distribution. Moreover, since twenty years, a particular conductance of the canal has been discovered allowing the passage of large molecules; which named “dilated state or dilatation of the pore”, this conductance state was considered as a slow process dissociating from the state of conductance which allows the passage of Na+. Our several approach allowed us to understand the mechanism of dilation. However, following our results in electrophysiology, we showed that receptors were immediately dilated in a millisecond time scale. Our results with our photoisomerizable molecules confirmed that dilation was a rapid process. But above all, it solves the molecular mechanism of the dilated state. Indeed under the effect of light, two movements could be observed. We determined that a polyamine, spermidine, could pass through the canal, which had never been demonstrated before. We believe that these results open new physiological perspectives in P2X signaling.
Les récepteurs P2X sont des canaux cationiques non sélectifs, perméables aux ions Na+, K+ et Ca2+. Leur activation par l’ATP, pour des potentiels de membrane proches du potentiel de repos des cellules, induit un influx de cations entraînant une dépolarisation membranaire. Les récepteurs P2X, issus de l’oligomérisation de trois sous-unités identiques (homotrimères) ou hétérologues (hétérotrimères), possèdent tous une partie hydrophobe transmembranaire et une partie hydrophile et glycosylée extracellulaire. Les récepteurs P2X sont impliqués dans de nombreux rôles physiologiques, et possèdent une grande distribution tissulaire. De plus depuis une vingtaine d’année un état de conductance particulier du canal a été découvert permettant le passage de grosses molécules. Nommé état dilaté ou dilatation du pore, cette état conductance était considéré comme un processus lent dissocier de l’état de conductance permanentant le passage des du Na+. Notre approche multiple nous a permis de comprendre le mécanisme de dilatation. Or suite à nos résultats en électrophysiologie, nous avons montré que les récepteurs étaient immédiatement dilatés dans une échelle de temps de la milliseconde. Les résultats obtenus avec nos molécules photoisomérisables ont permis de confirmer que la dilation était un processus rapide. Mais surtout de résoudre le mécanisme moléculaire de l’état dilaté. En effet sous l’effet de la lumière, deux mouvements ont pu être observés. Nous avons déterminé qu’une polyamine, la spermidine, pouvait passer à travers le canal, ce qui n’avait jamais été démontré auparavant. Nous pensons que ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives physiologiques dans la signalisation P2X.
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  • HAL Id : tel-02947900 , version 1

Citer

Mahboubi Harkat. Etude moléculaire de la dilatation des récepteurs P2X. Neurobiologie. Université de Strasbourg, 2017. Français. ⟨NNT : 2017STRAJ023⟩. ⟨tel-02947900⟩
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