The role of tumor necrosis factor receptor family (TNFRF) members in regulatory T cell biology - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2019

The role of tumor necrosis factor receptor family (TNFRF) members in regulatory T cell biology

Rôle des membres de la famille du récepteur au TNF dans la biologie des lymphocytes régulateurs

Résumé

CD4+ Foxp3+ regulatory T cells (Tregs) play a critical role in immune homeostasis and in the prevention of autoimmune diseases by regulating immune responses, therefore a better knowledge of their biology could improve their use in medicine. Different related molecules compose the large TNF family. Many of their receptors (TNFR family) are expressed by cells of the immune system,specifically byTregs.Blocking or agonist reagents of some TNF or TNFR family members have strong potential to control autoimmune diseases or to improve anti-tumor immunity by acting on conventional T cells or Tregs. However, we know very little on the direct effect of TNFR family members on Treg biology and on similarities and differences of their effects between different members. Here, we showed that Treg co-stimulation with agonists of TNFR2, 4-1BB, GITR or DR3, but not of OX40, increased their proliferation and survival. These co-stimulated Tregs had improved expansion in vivo and increased capacity to control an inflammatory disease. Triggering these receptors induced a similar signature at the transcription level, showing that they share signal transduction. Using a DNA binding assay and loss of function approach, we showed a critical role of the canonical NF-B pathway in the Treg co-stimulation induced by these TNFR family members. Thus, these molecules may play a major role in Treg biology and part of the therapeutic effects of drugs targeting TNF or TNFR family members may be Treg-mediated.
Les lymphocytes T régulateurs CD4+ Foxp3+ (Treg) jouent un rôle essentiel dans l'homéostasie du système immunitaire et dans la prévention des maladies auto-immunes. Une meilleure connaissance de leur biologie pourrait améliorer leur utilisation en médecine. Différentes molécules apparentées composent la grande famille du TNF. Beaucoup de leurs récepteurs (famille du TNFR) sont exprimés par les cellules du système immunitaire, en particulier par les Treg. Des molécules agonistes ou inhibitrices de certains membres de la famille du TNF ou du TNFR ont un effet thérapeutique dans les maladies auto-immunes ou les cancers. Leur action pourrait impliquer les Treg. Cependant, nous avons très peu de connaissance sur l’effet direct des membres de la famille TNFR sur la biologie du Treg et sur les similitudes et les différences de leurs effets entre différents membres. Ici, nous montrons que la co-stimulation de Treg par des agonistes de TNFR2, 4-1BB, GITR ou DR3 augmente leur prolifération et leur survie in vitro. Ces Treg co-stimulés ont une expansion améliorée in vivo et une meilleure capacité à contrôler une maladie inflammatoire. L’activation de ces récepteurs induit une signature ARN similaire, suggérant que la transduction du signal est comparable. Enfin, nous montrons le rôle critique de la voie canonique NF-B dans la co-stimulation Treg induite par ces membres de la famille TNFR. Ainsi, ces molécules pourraient jouer un rôle majeur dans la biologie des Treg et une partie des effets thérapeutiques des médicaments ciblant les membres de la famille du TNF ou du TNFR pourrait impliquer les Treg.

Domaines

Immunologie
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

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Identifiants

  • HAL Id : tel-03139891 , version 1

Citer

Martina Lubrano Di Ricco. The role of tumor necrosis factor receptor family (TNFRF) members in regulatory T cell biology. Immunology. Sorbonne Université, 2019. English. ⟨NNT : 2019SORUS222⟩. ⟨tel-03139891⟩
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