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Theses Year : 2016

Regulatio of glucose homeostasis and insulin secretion by the cofactor KAT2B - implication in type II diabetes pathophysiology

Régulation de l'homéostasie du glucose et de la sécrétion d'inuline par le cofacteur transcriptionnel KAT2B - implication dans le développement du diabète de type II : rôle de KAT2B dans la cellule β pancréatique

Abstract

The Endoplasmic Reticulum (ER) unfolded protein response (UPRer) pathway plays an important role for pancreatic p cells to adapt their cellular responses to environmental cues and metabolic stress. Although altered UPRer gene expression appears in rodent and human type 2 diabetic (T2D) islets, the underlying molecular mechanisms remain unknown. We show here that germ-line and p-cell specific disruption of the lysine acetyltransferase 2B (Kat2b) gene in mice leads to impaired insulin secretion and glucose intolerance. Genome wide analysis of Kat2b-regulated genes and functional assays revealed a critical role for Kat2b in maintaining UPRer gene expression and subsequent p-cell function. Importantly, Kat2b expression was decreased in db/db and in human T2D islets and correlated with UPRer genes in normal human islets. In conclusion, Kat2b is a crucial transcriptional regulator for adaptive P-cell function during metabolic stress by controlling UPRer and represents a promising target for T2D prevention and treatment.
Les voies de signalisation activées par la réponse induite au mauvais repliement des protéines dans le réticulum endoplasmique (UPRer) jouent un rôle important dans l'adaptation de la cellule p pancréatique à son environnement. Le dysfonctionnement de ces voies déclenche une augmentation de l'expression des marqueurs du stress du RE, conduisant à la défaillance de la cellule p, à un défaut de sécrétion d'inuline et peut-être au développement du DT2. Alors que de nombreuses études ont montré une altération de l'expression de ces marqueurs dans les îlots de souris diabétiques ou les îlots de patients diabétiques, les mécanismes moléculaires impliqués restent mal connu. Dans ce manuscrit, nous montrons que les souris invalidées totalement ou spécifiquement pour le gène de la lysine acétyltransférase Kat2b présentent un défaut de sécrétion d'insuline et une gluco-intolérance marquée. Une analyse de l'ensemble des gènes régulés par Kat2b a révélé un rôle critique de ce cofacteur dans le maintien l'expression des gènes de l'UPR, ainsi que la fonction de la cellule p lors d'un stress métabolique. Nous observons que l'expression de Kat2b est diminuée dans les îlots de souris db/db et les îlots de patients diabétiques. De plus, l'expression de Kat2b est positivement corrélée avec l'expression de gènes de l'UPR dans les îlots humains. En conclusion, Kat2b est un régulateur transcriptionnel crucial pour la fonction et l'adaptation de la cellule p durant un stress métabolique en contrôlant l'UPR. Nous pensons que Kat2b représente une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement du DT2.
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Cite

Nabil Rabhi. Régulation de l'homéostasie du glucose et de la sécrétion d'inuline par le cofacteur transcriptionnel KAT2B - implication dans le développement du diabète de type II : rôle de KAT2B dans la cellule β pancréatique. Médecine humaine et pathologie. Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2016. Français. ⟨NNT : 2016LIL2S058⟩. ⟨tel-03172174⟩
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