Control strategies for genetic feedback loops
Stratégies de contrôle pour des boucles de rétroaction génétiques
Résumé
Positive and negative genetic feedback loops are two main and essential gene regulatory motifs, respectively responsible for cell differentiation, and the emergence of both homeostasis and biological oscillations. They are accurately modeled by highly non-linear ordinary differential equations whose dynamics properly capture their biological behaviors: bistability for the positive loop, and global convergence towards either a periodic orbit or a unique steady state for the negative loop. This manuscript proposes different mathematical strategies for the control of both loops with two main objectives: the global stabilization of unstable steady states and the destabilization of stable steady states for the emergence of sustained oscillations. From a biological point of view, both objectives seem promising regarding diseases treatments and conception of new therapies: for the negative loop, such a control objective may allow to better understand and cure diseases induced by a dyshomeostasis or a disrupted clock, while for the positive loop, these strategies may help in grasping and conceiving cell dedifferentiation processes. With these biological applications in mind, the control strategies have been successively improved in order to comply with biological implementations and to take into account more and more biological constraints, including qualitative and uncertain information provided by biological measurement techniques. To reflect this progression, different strategies are introduced in this manuscript: affine control laws, saturated control laws, qualitative and uncertain switched control laws, as well as intrinsic synthetic modifications of networks. This results in the analysis of non-linear and high-dimensional dynamical systems, as well as discontinuous right-hand sides systems for which non-classical behaviors such as sliding modes may emerge, and classical theories on control and monotone dynamical systems do not apply. In order to prove global convergence and Lyapunov stability for these non-trivial systems, original, general, and qualitative methodologies based on the construction of successive repelling and invariant regions are developed. These results are supported and illustrated with a few biological examples such as the Toggle Switch, the Repressilator, the p53-Mdm2 loop or the circadian clock.
Les boucles de rétroaction positives et négatives sont les deux motifs principaux et essentiels de régulation génétique, respectivement responsables de la différenciation cellulaire ainsi que de l’homéostasie et des oscillations biologiques. Elles sont couramment modélisées par des systèmes d’équations différentielles ordinaires non-linéaires dont la dynamique reproduit fidèlement leurs comportements biologiques: la bistabilité pour la boucle positive, et la convergence globale vers une orbite périodique ou un unique point d'équilibre pour la boucle négative. Cette thèse propose plusieurs stratégies mathématiques pour contrôler ces deux motifs avec deux objectifs principaux: la stabilisation globale de points d'équilibre instables et la déstabilisation de points d'équilibre stables pour l’émergence d’oscillations soutenues. Ces deux objectifs semblent intéressants et prometteurs d’un point de vue biologique, notamment pour la mise en place de nouvelles thérapies: pour la boucle négative, ils pourraient permettre une compréhension plus aboutie de certaines maladies liées à la dérégulation de l’homéostasie ou d'horloges biologiques, tandis que pour la boucle positive, ces stratégies pourraient aider à concevoir des processus de dédifférenciation cellulaire. Pour répondre à ces attentes, les différentes lois de contrôle sont adaptées petit à petit afin de respecter plusieurs contraintes expérimentales, dont la nature qualitative et incertaine des données biologiques fournies par les appareils de mesures. Pour cela, plusieurs stratégies de contrôle sont présentées dans ce manuscrit: des contrôles linéaires, des contrôles saturés, des contrôles incertains constants par morceaux, ainsi que des modifications intrinsèques des réseaux. Par conséquent, les systèmes dynamiques étudiés sont non-linéaires et de grande dimension, et certains présentent même des discontinuités dans leur champ de vecteurs pouvant générer des comportements particuliers comme les modes glissants, et pour lesquels la théorie classique sur les systèmes dynamiques monotones et la théorie du contrôle ne s'appliquent pas. Pour cette raison, de nouvelles méthodologies qualitatives, se basant sur la construction de régions répulsives et invariantes, sont présentées et permettent d’établir des résultats de convergence globale et de stabilité au sens de Lyapunov. Ces résultats théoriques sont appuyés par quelques exemples biologiques, dont le Repressilator, le Toggle Switch, la boucle p53-Mdm2 et l'horloge circadienne.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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