Modeling of the functional dynamics of human Acetylcholinesterase seen by quasi-elastic neutron scattering
Modélisation de la dynamique fonctionnelle de l'Acétylcholinestérase humainevue par diffusion quasi-élastique de neutrons
Résumé
In the present work, quasi-elastic neutron scattering spectra (QENS) from human Acetylcholinesterase are analyzed to study changes in the internal dynamics of this enzyme upon the non-covalent binding of the ligand HuperZine A (HupA). The challenge is to see if the enzymatic activity is reflected in the short time relaxation dynamics extending over time scales of some ten picoseconds. Global motions of whole molecules can here be neglected since the experiments have been performed on hydrated powder samples. In order to account for the the self-similar character of protein dynamics, a multi-scale model has been used for the scattering functions, which fits simultaneously the elastic and quasi-elastic components of the the QENS spectrum. In contrast to a previous analysis of the experimental data, the present study reveals subtle but systematic changes of the internal dynamics of the enzyme in presence of the inhibitor. In a first analysis, which is performed in the time domain, the intermediate scattering functions are obtained by deconvolution of the experimental spectra from the instrumental resolution. The corresponding relaxation functions are here modeled by the ``stretched'' Mittag-Leffler function whose choice is justified, among others, by its asymptotic power law decay. In order to consolidate the results, a second analysis has been performed directly on the experimental spectra measured in the frequency domain, by using a semi-analytical approach for the convolution of the model spectrum with the instrumental resolution function. The results are consistent with those obtained by the preceding analysis in the time domain. They indicate in particular an increase of the motional amplitudes of the hydrogen atoms and a slowing-down of the internal dynamics of the enzyme. From a physical point of view, these findings are interpreted by employing the the concept of ``energy landscapes'' for the motions of the hydrogen atoms.
Dans le travail présent, des spectres de diffusion quasi-élastique de neutrons (QENS) de l'Acétylcholinestérase humaine (hAChE) sont analysés afin d'étudier des changements dans la dynamique interne de cet enzyme sous l'effet inhibiteur du ligand non-covalent HuperZine A (HupA). Le défi est de voir si l'activité enzymatique est reflétée par la dynamique de relaxation à des échelles de temps courtes de l'ordre de quelques dizaines de pico-secondes. Les mouvements de molécules entières peuvent être ici négligés, car les expériences ont été menées sur des poudres hydratées. Afin de tenir en compte du caractère auto-similaire de la dynamique des protéines, un modèle multi-échelle est utilisé pour les fonctions de diffusion, qui ajuste simultanément les parties élastique et quasi-élastique du spectre QENS. Contrairement à une analyse précédemment effectuée sur les mêmes données, l'analyse présente révèle des changements subtiles mais systématiques dans la dynamique interne de l'enzyme en présence de l'inhibiteur. Dans une première analyse dans le domaine du temps, les fonctions intermédiaires de diffusion sont obtenues par déconvolution des spectres expérimentales de la résolution instrumentale. Les fonctions de relaxation correspondantes sont ici modélisées par la fonction Mittag-Leffler "étirée" dont le choix se justifie entre autres par son comportement asymptotique en loi de puissance. Afin de consolider les résultats trouvés, une deuxième analyse est menée directement sur les spectres expérimentaux mesurés dans le domaine des fréquences, en utilisant une approche semi analytique pour la convolution du spectre modèle avec la fonction de résolution instrumentale. Les résultats sont cohérents avec ceux trouvés par l'analyse précédente dans le domaine du temps. Ils indiquent en particulier une augmentation des amplitudes des mouvements des atomes d'hydrogène et un ralentissement de la dynamique interne de l'enzyme. Ces résultats sont interprétés du point de vue physique en utilisant le concept de ``paysages énergétiques'' pour les mouvements des atomes d'hydrogène.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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