Contribution of adult-born granule cells on hippocampal neurotransmissions following chronic fluoxetine
Contribution des jeunes neurones dans les neurotransmissions dans l’hippocampe après un traitement chronique avec la fluoxétine
Résumé
Major depressive episodes are the leading cause of disability worldwide. Selective serotonin reuptake inhibitors are the most prescribed antidepressant class of drugs. However, they have a delayed onset of action, which is not fully explained by the activation of serotoninergic neurotransmission. Does the integration of young neurons from adult hippocampal neurogenesis in the dentate gyrus (DG) of the hippocampus play a key role? To answer this question, we investigated the changes in neurotransmissions in the ventral DG caused by the integration of these new neurons after chronic fluoxetine treatment, by coupling intracerebral microdialysis to pharmacologic and optogenetic tools. Chronic fluoxetine decreased glutamatergic transmissions in the DG. Since the GluN2B subunit of NMDA receptors in young neurons has a key role in antidepressant effects, we aimed to inhibit young neurons by local administration of a selective GluN2B subunit antagonist (Ro25-6981) in chronically-treated mice with fluoxetine, which increased DG extracellular levels of glutamate and GABA. Finally, the selective optogenetic stimulation of young neurons revealed an increase in DG extracellular GABA levels. My thesis work provides indirect and direct arguments for the role of adult-born granule cells’ in neurochemical effects, which would provide the link between the electrophysiological and behavioral effects attributed to young neurons.
Les épisodes dépressifs caractérisés sont la première cause d’incapacité dans le monde d’après l’OMS. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont la classe d’antidépresseurs la plus prescrite, mais ils ont un délai d’action retardé, non entièrement expliqué par la stimulation de la neurotransmission sérotoninergique. L’intégration des jeunes neurones issus de la neurogenèse adulte hippocampique dans le gyrus dentelé (GD) de l’hippocampe jouerait un rôle clef dans l’efficacité des ISRS. Nous nous sommes intéressés aux variations de neurotransmissions dans le GD ventral engendrées par l’intégration de ces nouveaux neurones après un traitement chronique avec la fluoxétine, grâce à un couplage de la microdialyse intracérébrale à des outils pharmacologiques et optogénétiques chez la souris. L’administration chronique de fluoxétine a engendré une diminution des transmissions glutamatergiques dans le GD. La sous-unité GluN2B du récepteur NMDA du glutamate des jeunes neurones jouant un rôle important dans les effets antidépresseurs, nous avons souhaité inhiber les jeunes neurones par l’administration locale dans le GD ventral d’un antagoniste sélectif de la sous-unité GluN2B du récepteur NMDA (Ro25-6981) après un traitement chronique avec la fluoxétine, produisant ainsi une libération des concentrations extracellulaires de glutamate et de GABA dans le GD. Enfin, la stimulation sélective des jeunes neurones par optogénétique a révélé une augmentation des concentrations extracellulaires de GABA dans le GD. Mes travaux de thèse apportent des éléments indirects et directs des effets neurochimiques des jeunes neurones. Ces effets neurochimiques constitueraient le lien entre les effets électrophysiologiques et comportementaux attribués aux jeunes neurones de l’hippocampe.
Origine | Version validée par le jury (STAR) |
---|