Antibody-Drug Conjugates (ADCs) : apport du double marquage tritium et carbone 14 et de la radio-imagerie duale pour la production de données quantitatives in vivo. - TEL - Thèses en ligne Access content directly
Theses Year : 2021

Antibody-Drug Conjugates (ADCs) : contribution of double tritium and carbon 14 labeling and dual radio imaging to produce quantitative data in vivo.

Antibody-Drug Conjugates (ADCs) : apport du double marquage tritium et carbone 14 et de la radio-imagerie duale pour la production de données quantitatives in vivo.

Abstract

Antibody-Drug Conjugates (ADCs) are an emerging class of targeted-therapeutics that are revolutionizing the treatment of cancers by optimizing distribution of potent cytotoxic drugs to target cells and tissues. However, the therapeutic window of many ADCs in clinical or preclinical studies remains narrow, requiring further efforts to enhance their efficacy. The development of an effective ADC requires i) the optimization of design elements including drug-to-antibody ratio (DAR), positions of conjugation and stability of the linker between the drug and the antibody, combined to ii) an extensive understanding of its pharmacokinetics, whole-body biodistribution and tumor targeting. Because of their unique composition, heterogeneous nature, and ability to undergo further dynamic changes in vivo, multiple bioanalytical methods which rely on techniques used for biologics and small molecule drugs are used for the characterization and quantification of ADCs. To simplify the bioanalysis of ADCs we are considering a versatile method based on the dual radiolabeling of conjugates, which allows to distinguish the drug and its vector respectively labeled by 3H and 14C. This dual labeling would enable both i) to measure simultaneously the concentration of drug and its carrier in circulation, thus evaluating ADCs stability and to ii) simultaneously quantify the amount of drug and antibody within the different organs and targeted tissues through dual radio-imaging.
Les Antibody-Drug Conjugates (ADCs) sont une classe de thérapies ciblées émergentes qui révolutionnent le traitement de certains cancers en optimisant la distribution de puissantes molécules cytotoxiques aux cellules et tissus cibles. Cependant, la fenêtre thérapeutique de nombreux ADCs dans les études cliniques ou précliniques reste étroite, ce qui nécessite des efforts supplémentaires pour améliorer leur efficacité. Le développement d'un ADC efficace exige i) l'optimisation des éléments de conception, y compris le nombre de molécules thérapeutiques par anticorps, les positions de conjugaison et la stabilité du lien entre le médicament et l'anticorps, combinés à ii) une compréhension approfondie de sa pharmacocinétique, de sa biodistribution dans l'ensemble du corps et du ciblage tumoral. En raison de leur composition unique, de leur nature hétérogène et de leur capacité à subir des biotransformations in vivo, de multiples méthodes bioanalytiques reposant sur les techniques utilisées pour les molécules biologiques et les petites molécules sont utilisées pour la caractérisation et la quantification des ADC. Pour simplifier la bioanalyse des ADC, nous envisageons une méthode polyvalente basée sur le double radiomarquage des conjugués, qui permet de distinguer le médicament et son vecteur respectivement marqué au ³H et au ¹⁴C. Ce double marquage permettrait à la fois i) de mesurer simultanément la concentration du médicament et de son vecteur en circulation, évaluant ainsi la stabilité des ADC, et ii) de quantifier simultanément la quantité de médicament et d'anticorps dans les différents organes et tissus ciblés par double radio-imagerie.
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Cite

Héloïse Cahuzac. Antibody-Drug Conjugates (ADCs) : apport du double marquage tritium et carbone 14 et de la radio-imagerie duale pour la production de données quantitatives in vivo.. Chimie thérapeutique. Université Paris-Saclay, 2021. Français. ⟨NNT : 2021UPASQ004⟩. ⟨tel-03286976⟩
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