Identification par CGHarray de gènes candidats impliqués dans la tumorigénèse et le pronostic des tumeurs hypophysaires - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2020

Genomic alterations in pituitary tumors : identification of candidate genes associated with tumorigenesis and prognosis

Identification par CGHarray de gènes candidats impliqués dans la tumorigénèse et le pronostic des tumeurs hypophysaires

Résumé

The purpose of this work was to analyze the impact of copy number variations (CNV) on sporadic pituitary tumor prognosis.CGH array analysis was performed on 195 fresh-frozen pituitary tumors (56 gonadotroph, 11 immunonegatives, 56 somatotroph, 39 lactotroph and 33 corticotroph), with 5 years post- surgery follow-up.Firstly, we evaluated the reliability of aCGH centralization by comparing aCGH results with classical centralization vs. Fluorescent In Situ Hybridization results. We identified centralization errors, as FISH results and raw CGH log2(ratios) differed significantly in 11 tumors, and proposed a method able to correct the centralization bias.Then, the effect of alterations on recurrence was studied using logistic regression models. The quantity of CNV was dependent on tumor type: higher in lactotroph compared to corticotroph, somatotroph and lower in gonadotroph and immunonegative tumors. It was not predictive of recurrence in the whole cohort. In lactotroph tumors, genome instability, especially quantity of gains, significantly predicted recurrence independently of invasion and proliferation. However, no specific CNV was found as a prognostic marker. In somatotroph and corticotroph tumors, USP8 and GNAS mutations were not associated with quantity of CNV or recurrence respectively.CGH array analysis showed genome instability was dependent on pituitary tumor type. The quantity of altered genome was associated with poorer prognosis in lactotroph tumors whereas gonadotroph and immunonegative tumors showed a ‘quiet’ profile. The mechanism is unclear and analysis of microenvironment could be helpful
L'objectif de ce travail était d'analyser le lien entre variations du nombre de copies (CNV) et pronostic des tumeurs hypophysaires. Nous avons réalisé une analyse par CGHarray de 195 tumeurs hypophysaires (56 gonadotropes, 11 immunonégatives, 56 somatotropes, 39 lactotropes and 33 corticotropes) dont le suivi 5 ans après la chirurgie était disponible. La première partie de ce travail a consisté à mettre en place une méthode de centralisation basée sur l'hybridation in situ en fluorescence (FISH) suite à l'identification d'erreurs de centralisation. Les log2 (ratios) bruts et les résultats de FISH différaient significativement pour 11 tumeurs. Dans la seconde partie, le lien entre les altérations et la récurrence a été évalué à l'aide de modèles de régression logistique. La quantité d'altérations n'était pas associée au pronostic dans la cohorte complète, mais était associée au type tumoral : élevée dans les tumeurs lacotropes, elle était plus variable dans les tumeurs cortico et somatotropes, et très faible dans les tumeurs gonadotropes et immunonégatives. La quantité d'altérations était par contre associée à plus de récurrences dans les tumeurs lactotropes, après ajustement sur l'invasion et la prolifération. Aucun CNV pronostique a été mis en évidence. Dans les tumeurs somato et corticotropes, les mutations de GNAS et USP8 n'étaient pas associées à la récurrence ni à la quantité de CNV. En conclusion, l'instabilité génomique était associée au type tumoral, et à un pronostic défavorable dans les tumeurs lacotropes. Les mécanismes à l'origine de ces altérations ne sont pas entièrement compris et l'étude du microenvironnement pourait être une piste de réflexion
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03326256 , version 1 (25-08-2021)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03326256 , version 1

Citer

Hélène Lasolle. Identification par CGHarray de gènes candidats impliqués dans la tumorigénèse et le pronostic des tumeurs hypophysaires. Cancer. Université de Lyon, 2020. Français. ⟨NNT : 2020LYSE1208⟩. ⟨tel-03326256⟩
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