Coopération oncogénique et effets métaboliques de FGF19 dans le carcinome hépatocellulaire - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2021

Oncogenic Cooperation and Metabolic Effects of FGF19 in Hepatocellular Carcinoma

Coopération oncogénique et effets métaboliques de FGF19 dans le carcinome hépatocellulaire

Résumé

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common primary hepatic malignancy and ranks 6th and 3rd in terms of frequency and cancer mortality, respectively. Overexpression of FGF19 is a common event in human HCC and compounds targeting FGF19 or its receptor tyrosine kinase in the liver (Fibroblast Growth Factor Receptor 4 FGFR4) are being investigated. Studies in mice have shown that long term exposure to high levels of FGF19 causes hepatic tumorigenesis. In addition, FGF19 exerts numerous metabolic effects resulting in protection against insulin resistance. Thus, FGF19 analogs are under evaluation for treatment of metabolic diseases, such as non-alcoholic steatohepatitis (NASH). The aim of our study was to further characterize the oncogenic and metabolic effects of FGF19 in an immunocompetent mouse model.Using the technique of hydrodynamic gene transfer, we obtained C57Bl6/J mice with persistent hepatic expression of FGF19, displaying supra-physiological circulating concentrations of the hormone, associated with inhibition of the bile acid synthesis pathway. We discovered that these mice display a phenotype of diabetes insipidus, characterized by polydipsia and urine dilution persisting over time. This effect resembles that already described for FGF21, a molecule belonging to the same family as FGF19. However, the effect of FGF19 is independent of FGF21 and is also present when a tumor overexpressing FGF19 is injected orthotopically.Furthermore, FGF19 expression, alone or with simultaneous invalidation of p53 by CRISPR-Cas9 technology, gives rise to well-differentiated HCC after 9-12 months. The combination of FGF19 with C-Myc overexpression, with or without the invalidation of p53, induces the development of large, moderately differentiated tumors appearing after only 2-3 weeks. Comparison with tumorigenesis triggered by C-Myc alone or by C-Myc/ CRISPR-p53, reveals oncogenic cooperation between Myc and FGF19, resulting in a very significant acceleration of oncogenesis by FGF19. Transcriptomic and histological analyses of these tumors show that FGF19 stimulates neoangiogenesis. Finally, in a NASH-inducing diet model, tumor expression of FGF19 exerts a paradoxical effect: while accelerating tumor growth, it is accompanied by histological improvement of NASH.
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la tumeur maligne primitive hépatique la plus fréquente et se situe au 6e et 3ème rang en termes de fréquence et de mortalité liées au cancer, respectivement. La surexpression de FGF19 est un évènement fréquent dans les CHC humains et des molécules ciblant FGF19 ou son récepteur tyrosine kinase dans le foie (Fibroblast Growth Factor Receptor 4 FGFR4) sont en cours d’étude. Chez la souris l’exposition à des concentrations élevées de FGF19 au long cours provoque une tumorigénèse hépatique. Par ailleurs, FGF19 exerce de nombreux effets métaboliques ayant pour conséquence une protection contre l’insulinorésistance. Ainsi, des molécules analogues à FGF19 sont également en cours d’étude pour traitement de maladies métaboliques, comme la stéatohépatite non alcoolique (ou NASH pour Non alcoholic steatohepatitis). Dans ce contexte, notre projet avait pour but de mieux caractériser les effets oncogéniques et métaboliques de FGF19 dans un modèle de souris immunocompétentes.En utilisant la technique de transfection hydrodynamique des hépatocytes, nous avons obtenu des souris C57Bl6/J ayant une expression de FGF19 persistante, avec des concentrations circulantes supra-physiologiques, associée à l’inhibition de la voie de synthèse des acides biliaires. Nous avons découvert chez ces souris un phénotype de diabète insipide, caractérisé par une polydipsie et une dilution des urines persistant dans le temps. Cet effet est similaire à celui qui a déjà été décrit pour FGF21, une molécule appartenant à la même famille que FGF19. Cependant, l’effet de FGF19 est indépendant de FGF21 et est retrouvé également lorsqu’une tumeur surexprimant FGF19 est injectée par voie orthotopique.Par ailleurs, l’expression de FGF19, seule ou avec l’invalidation simultanée de p53 par la technique de CRISPR-Cas9, donne des CHC bien différenciés après 9-12 mois. La combinaison FGF19 avec une surexpression de C-Myc, avec ou sans l’invalidation de p53, induit le développement de volumineuses tumeurs moyennement différenciées apparaissant après 2-3 semaines seulement. La comparaison avec la tumorigenèse déclenchée par C-Myc seul ou par C-Myc/ CRISPR-p53, fait apparaître une coopération entre Myc et FGF19 donnant lieu à l’accélération très significative de l’oncogenèse par FGF19. L’analyse transcriptomique et histologique de ces tumeurs met en évidence une stimulation de la néoangiogénèse par FGF19. Enfin, dans un modèle de régime pourvoyeur de NASH, l’expression tumorale de FGF19 exerce un effet paradoxal : tout en accélérant la croissance tumorale, elle s’accompagne d’une amélioration histologique de la NASH.
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Dates et versions

tel-03342548 , version 1 (13-09-2021)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03342548 , version 1

Citer

José Ursic Bedoya. Coopération oncogénique et effets métaboliques de FGF19 dans le carcinome hépatocellulaire. Médecine humaine et pathologie. Université Montpellier, 2021. Français. ⟨NNT : 2021MONTT003⟩. ⟨tel-03342548⟩
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