Regulation of IL-17A expression during Toxoplasma gondii infection - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2020

Regulation of IL-17A expression during Toxoplasma gondii infection

Régulation différentielle de la cytokine inflammatoire IL-17A dans les cellules infectées par le parasite Toxoplasma gondii

Résumé

Toxoplasmosis is caused by an obligate intracellular protozoan, Toxoplasma gondii, which is capable of modulating various signaling pathways of the host cell in order to multiply and to evade the immune response. However, severe clinical forms like ocular toxoplasmosis (OT) are explained by an excessive inflammatory response. The inflammatory cytokine IL-17A has been identified as a marker of disease severity. South American patients have more severe forms of ocular toxoplasmosis than European patients, due to the existence of more virulent T. gondii strains in South America. This difference in the virulence of the strains leads to markedly different cytokine profiles. However, the mechanisms of IL-17A regulation in vitro are still unknown. During this work, we show that the regulation of the IL-17A promoter in infected cells varies according to cell type and parasite strain. This strain-dependent regulation is modulated by the polymorphic protein ROP16. . Furthermore, the transcription factor UHRF1 is overexpressed in cells infected with T. gondii via the action of ROP16 and other parasite proteins, but the mechanisms of action are still unknown. In addition, our preliminary results show that the activation of the IL-17A promoter is controlled by epigenetic modulation that may involve histone modifications, by acetylation or methylation. These epigenetic phenomena could be due to the recruitment of enzymes such as HDACs, DNMTs and G9a via UHRF1. The knowledge acquired by this study will allow us to develop new therapies targeting the IL-17A cytokine in order to counter its inflammatory effects in OT.
La toxoplasmose est une pathologie due à un protozoaire intracellulaire obligatoire, T. gondii, capable de moduler diverses voies de signalisation de la cellule hôte afin de se multiplier et d’échapper au système immunitaire. Cependant, des formes cliniques sévères telles que la toxoplasmose oculaire s’expliquent par une réponse inflammatoire excessive. La cytokine inflammatoire IL-17A a été identifiée comme marqueur de sévérité de la maladie. Les patients sud-américains présentent des formes plus graves de toxoplasmose oculaire que les patients européens, en raison de l'existence de souches plus virulentes de T. gondii en Amérique du Sud. Cette différence de virulence des souches conduit à des profils de cytokines très différents. Par ailleurs, l’invasion parasitaire est associée à l’activation d’UHRF1, entraînant des modifications dans les cellules infectées, et de façon souches-dépendantes. UHRF1 a un rôle prédominant dans la régulation du cycle cellulaire, l’apoptose, les modifications épigénétiques et la cancérogénèse. Cependant, les mécanismes de régulation de l'IL-17A in vitro sont encore inconnus. Dans cette étude menée dans un modèle cellulaire in vitro nous avons montré que la régulation du gène de l’IL-17A dans les cellules infectées par T. gondii dépond du type cellulaire et de la souche parasitaire. Cette régulation souche-dépendante est modulée par la protéine polymorphique ROP16. Le facteur de transcription UHRF1 est surexprimé dans les cellules infectées par T. gondii via l'action de ROP16 et d'autres protéines parasites, mais le mécanisme d'action demeure inconnu. De plus, nos résultats montrent que l'activation du promoteur IL-17A est contrôlée par une modulation épigénétique pouvant impliquer des modifications des histones, par acétylation ou méthylation. Ces phénomènes épigénétiques pourraient être dus au recrutement d'enzymes telles que les HDAC, les DNMT et le G9a via UHRF1. Les connaissances acquises par cette étude pourront nous permettre de développer de nouvelles thérapies ciblant la cytokine IL-17A afin de contrecarrer ses effets inflammatoires dans la TO.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03450175 , version 1 (25-11-2021)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03450175 , version 1

Citer

Faïza Bittich-Fahmi. Regulation of IL-17A expression during Toxoplasma gondii infection. Parasitology. Université de Strasbourg, 2020. English. ⟨NNT : 2020STRAJ009⟩. ⟨tel-03450175⟩

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