Nanosystèmes hybrides pour la délivrance intestinale
Hybrid nanosystems for enhanced intestinal delivery
Résumé
Oral delivery of drugs and biologics has challenged the development of hybrid delivery devices that combine nanoparticles and polymeric systems. Such combination allows to merge the technological advantages of the two formulations and to improve their pharmaceutical performance which is usually limited by multifaceted biological challenges. The aim of the present work was the development of hybrid polymeric-lipid systems based on nanoemulsions (NEs) loaded into a chitosan sponges and supersaturable self-microemulsifying drug delivery systems (S-SMEDDS). Both systems were designed for improving intestinal residence time following oral administration and to increase local or systemic drug absorption. In the first part of this thesis, mucopenetrating NEs have been designed and optimized by mean of an experimental design. Stable NEs showing a droplet size of 100 nm and a neutral surface charge were obtained. NEs were efficiently dried using spray-drying and freeze-drying overcoming major challenges related with the production of dry powders from oil based systems. Then, an original structural characterization of NEs, with an in-depth focus on the NE shell crystalline and fluid nature was performed via X-ray diffraction, differential scanning calorimetry (DSC) and a novel polarity-sensitive fluorophore. NEs proved to be non-toxic on Caco-2 cells at concentration higher than 1 mg/mL, while a time- and concentration-dependent inhibition of cell viability was observed on HCT 116 cells being the threshold of toxicity at 313 µg·mL1 after 24 h. The NEs mucopenetrating potential was confirmed by the absence of surface affinity and thermodynamic interactions with mucins, together with the rapid diffusion in a preformed mucins network. The natural polymer chitosan was used as mucoadhesive macrosystem to load mucopenetrating NEs and prepare nanocomposite sponges by freeze-drying. The sponge matrix allowed to sustainably release NEs in simulated biorelevant fluids (FaSSIF-V2) showing 28% release in 2 h followed by a plateau at 50% until 72 h. Moreover, in vivo intestinal residence time was enhanced for sponges compared to NE alone when orally administered to mice. As a second part of this work, SMEDDS intended for the solubility and bioavailability enhancement of a hydrophobic anticancer model benzoimidazole drug were formulated and optimized. The hydroxypropyl cellulose (HPC) polymer was added as precipitation inhibitor to create supersaturable SMEDDS (S-SMEDDS). S-SMEDDS improved drug loading and system stability in simulated intestinal fluids compared to SMEDDS. Systems enhanced epithelial permeability in intestinal Caco-2 cell monolayers via a transient and reversible opening of tight junctions. Moreover, plasmatic drug concentrations in mice after oral gavage indicated that S-SMEDDS provided sustained drug absorption up to 24 h, 4.5-fold higher AUC and slower elimination rate compared to free drug dispersion in HPC, thanks to their ability in maintaining the drug in a supersaturated state over time. Overall, this thesis provided an extensive investigation on hybrid formulation strategies aimed at overcoming the biological hurdles for intestinal delivery. The combination of nanosystems with additional delivery approaches proved to be a winning strategy for a complete control over oral administration in view of both local and systemic treatment
L'administration orale de médicaments a nécessité le développement de systèmes de délivrance hybrides, qui combinent des nanoparticules avec des systèmes polymériques. Une telle association permet de combiner les avantages technologiques des deux formulations et ainsi d'améliorer leurs performances pharmaceutiques. Ce travail de thèse a pour objectif de développer deux types de systèmes hybrides polymères-lipides. Le premier système incorpore des nanoémulsions (NE) au sein d’une éponge de chitosan. Le second repose sur les systèmes auto-émulsionnables sursaturables (S-SMEDDS). Les deux systèmes ont été conçus pour prolonger la durée de rétention intestinale et ainsi augmenter l'absorption localeou systémique des médicaments. La première partie de ces travaux de thèse met en avant les études de formulation des NE et leur optimisation au moyen d’un plan d’expériences. Les NE obtenues étaient stables et mesuraient 100 nm en taille. Les NE ont été efficacement séchées en utilisant les technologies de spray-drying et de lyophilisation. Ensuite, une caractérisation physico-chimique de la structure des NE a été effectuée (diffraction à rayons X, calorimétrie à balayage différentiel et par le biais d’un nouveau fluorophore sensible à la polarité). La couche de surfactants était fluide, sa nature cristalline ou amorphe dépendant des conditions environnementales. Les NE se sont révelées cytocompatibles sur cellules Caco-2 à une concentration supérieure à 1 mg.mL−1. L'absence d'affinité de surface avec les mucines, ainsi que la diffusion rapide dans un réseau de mucines préformées ont confirmé que les NE possèdent des propriétés muco-pénétrantes. Les NE ont ensuite été mélangées avec du chitosan, un polymère naturel qui possède des propriétés muco-adhésives, et des éponges hybrides chitosane-NE ont été préparées par lyophilisation. La matrice de l’éponge a permis la libération soutenue des NE dans des fluides intestinaux simulés (FaSSIF-V2). De plus, les études de biodistribution in vivo ont démontré que les éponges prolongeaient la durée de rétention intestinale des NE par rapport aux NE seules, lorsqu'elles étaient administrées par voie orale à des souris. La deuxième partie de la thèse visait à formuler et optimiser des SMEDDS destinés à améliorer la solubilité d’un médicament anticancéreux hydrophobe modèle, appartenant à la classe des benzimidazoles. Le polymère hydroxypropylcellulose (HPC) a été ajouté comme inhibiteur de précipitation pour créer des SMEDDS sursaturables (S-SMEDDS). Les S-SMEDDS augmentent le taux d’encapsulation du médicament et la stabilité du système dans les liquides intestinaux simulés comparé aux SMEDDS. Les systèmes augmentent la perméabilité intestinale grâce à l’ouverture réversible des jonctions serrées, comme observé sur des monocouches de cellules Caco-2. Enfin, l’administration par gavage oral à des souris a démontré que les S-SMEDDS augmentaient le temps de circulation plasmatique, grâce à leur capacité à maintenir le médicament dans un état sursaturé au fil du temps. Dans l’ensemble, cette thèse présente une étude approfondie des systèmes de délivrance hybrides pour le ciblage intestinal. La combinaison de nanosystèmes et de polymères s’est avérée une stratégie intéressante pour permettre un contrôle complet de l’administration orale des médicaments dans la perspective d’un traitement local ou systémique
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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