Rôle du facteur de transcription circadien Krüppel-Like Factor 10 (KLF 10) dans le développement des complications hépatiques de l’obésité - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2019

Role of the circadian transcription factor Krüppel-like factor 10 in the development of hepatic complication of obesity

Rôle du facteur de transcription circadien Krüppel-Like Factor 10 (KLF 10) dans le développement des complications hépatiques de l’obésité

Résumé

Non-alcoholic steatohepatitis (NASH), the progressive form of nonalcoholic fatty liver diseases (NAFLDs), is a global public health problem without approved pharmacological therapy. NAFLD extend from non-pathogenic lipid accumulation, known as hepatic steatosis to hepatocellular carcinoma (HCC) through a wide spectrum of stages including NASH and fibrosis. NASH is featured by hepatic inflammation and hepatocyte cell death. Better understand NASH pathogenic cellular and molecular mechanisms is an important clinical requirement.Circadian timing system (CTS) is the main synchronizer of organismal physiology to environmental light/dark cycles. This CTS is comprised of a central pacemaker in the supra-chiasmatic nucleus of the hypothalamus and peripheral clocks localized in each single cell throughout the brain and body. Western society life style, including junk food consumption and erratic feeding, chronic jet lag, light exposure at night and shift-work, can disrupt the CTS. CTS disruption has been assessed as a risk factor for the development of chronic diseases including metabolic syndrome and cancer. The liver is the most rhythmic organ and evidence for an intricate link between CTS disruption and NAFLD development is most illustrated by (i) the genetic and environmental disruption of the CTS leads to dyslipidemia, hepatic steatosis as well as spontaneous NASH and HCC development (ii) the circadian hepatic transcriptome is rearranged in mice fed high fat diet and displaying hepatic steatosis, showing that metabolic disruption also impacts diurnal oscillation of transcripts. Krüppel-like factor 10 is a circadian transcription factor directly regulated by the circadian clock in the liver and help shaping the hepatic diurnal transcriptome and the control carbohydrate and lipid metabolism homeostasis. Beside from metabolism, this transcription factor has also been shown to regulate two NASH related processes, in very different contexts, namely inflammation and cell death. We thus aimed to evaluate the implication of circadian rhythms and the role of KLF10 during steatohepatitisHere, we show that hepatic steatosis and inflammation display diurnal rhythmicity in mice developing steatohepatitis upon feeding with a methionine and choline deficient diet (MCDD). Core clock gene oscillations remained mostly unaffected but rhythmic Klf10 expression was abolished in this model. Klf10 deficient mice (Klf10-/-) display enhanced liver injury despite the same level of hepatic steatosis and inflammation that control mice upon MCDD challenge. Specific genetic ablation of Klf10 only in hepatocytes phenocopied the phenotype of Klf10-/- mice upon MCDD. Silencing Klf10 in isolated primary hepatocytes also sensitized these cells to apoptosis along with increased caspase 3 activation in response to TNFα. We also show that the hepatic KLF10 expression correlates with liver injury (ALT activity) and the circulating keratin 18 hepatocyte death marker in a cohort of obese patients. Collectively our findings suggest that specific NASH features including steatosis and inflammation display diurnal oscillations and the associated altered circadian expression of Klf10 may aggravate liver injury through hepatocyte sensitization to cell death.Collectively, our results gathered from cellular and animal experiments as well as correlative study in Human indicate that hepatic steatosis and inflammation could be rhythmic during NASH and that KLF10 could be a hepatoprotective factor that could limit NAFLD progression.
Les maladies chroniques du foie associées à l’obésité (NAFLD, Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) sont un problème de santé publique mondial. Ces complications sont l’évolution d’un foie sain vers la stéatose hépatique (accumulation de lipides dans les hépatocytes) puis vers la stéatohépatite (NASH) caractérisée par une importante inflammation et une souffrance hépatocytaire. Ce stade peut ensuite évoluer vers des complications plus sévères telles que la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. Mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent la transition stéatose/NASH constitue un enjeu majeur pour l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques.L’horloge circadienne coordonne la plupart des fonctions physiologiques, dont les fonctions hépatiques au cours du cycle jour/nuit. Elle est composée d’une horloge centrale située dans les noyaux supra-chiasmatiques de l’hypothalamus et d’horloges périphériques dans toutes les autres cellules de l’organisme. Les altérations de l’horloge circadienne associées à des changements du mode de vie (travail en heure décalées, jet lags chroniques, prises alimentaires irrégulières, composition des régimes alimentaires, etc.), constituent des facteurs de risque pour le développement de nombreuses pathologies dont le syndrome métabolique. De nombreux et récents éléments laissent présumer que l’altération de l’horloge circadienne jouerait un rôle important dans la pathogenèse des NAFLD. Le facteur de transcription Krüppel like Factor 10 (Klf10) est directement régulé par l’horloge circadienne dans le foie où il régule l’expression de nombreux gènes impliqués dans homéostasie glucido-lipidique. KLF10 joue également un rôle dans la régulation de réponses inflammatoires chroniques ainsi que de la mort et de la prolifération cellulaire. Ces données nous ont donc conduits à étudier l’implication du cycle circadien et de KLF10 sur le développement des complications hépatiques. Nos travaux ont permis de mettre en évidence que la stéatose et l’inflammation hépatiques suivent un rythme circadien à la différence de la souffrance hépatique dans un modèle murin de stéatohépatite (régime déficient en méthionine et choline (MCD)). Cela est associé à des altérations de l’oscillation des gènes horloges dans le foie mais aussi le rein, pouvant suggérer une modification généralisée du système circadien dans ce modèle. De plus, l’expression hépatique de Klf10 perd sa rythmicité avec le développement des complications hépatiques. L’absence de Klf10 chez la souris est associée à une forte augmentation de la souffrance hépatique sans impacter le développement de la stéatose et l’inflammation sous régime MCD. Nous avons montré que l’expression hépatique de Fsp27 gagne de la rythmicité sous régime MCD, augmente avec la sévérité des NAFLDs, favorise la souffrance hépatocytaire, et que ce gène est surexprimé chez les souris déficientes pour Klf10 sous régime MCD. Le rôle protecteur de KLF10 semble spécifique des hépatocytes car les souris déficientes pour Klf10 dans les hépatocytes présentent aussi une cytolyse hépatocellulaire (ALAT) accrue. De plus, la diminution de l’expression de Klf10 dans les hépatocytes primaires de souris diminue la viabilité cellulaire et augmente l’activation de la caspase 3 et de l’apoptose en réponse au TNFα. Enfin, l’expression hépatique de KLF10 corrèle avec les marqueurs circulants de la souffrance hépatique (ALAT) et de la mort hépatocytaire (kératine 18) chez les patients obèses. Nos données chez la souris, in vitro, et chez l’Homme indiquent que le développement des complications hépatiques pourrait suivre un rythme circadien et que KLF10 a des propriétés hépato-protectrices qui pourraient atténuer le développement des NAFLD.
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Citer

Pierre Leclère. Rôle du facteur de transcription circadien Krüppel-Like Factor 10 (KLF 10) dans le développement des complications hépatiques de l’obésité. Biologie moléculaire. COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019), 2019. Français. ⟨NNT : 2019AZUR6030⟩. ⟨tel-03464117⟩
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