Etude de la dynamique des réponses immunitaires et génération d'anticorps monoclonaux à visée thérapeutique dans la pathogenèse du SIV/VIH - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2020

Study of the dynamic of immune responses and generation of monoclonal antibodies for therapeutic purposes in SIV/HIV pathogenesis

Etude de la dynamique des réponses immunitaires et génération d'anticorps monoclonaux à visée thérapeutique dans la pathogenèse du SIV/VIH

Résumé

HIV-1 infection induces numerous deregulations of immune responses and persistence of latent HIV-1 reservoirs. A better understanding of the cellular and molecular events associated to these mechanisms is necessary to develop a long-lasting remission of HIV-1. In this regard, our first study confirms in HIV+ patients the presence of CD32a+ CD4+ T cells initially proposed as specific to latent HIV reservoir. However, our data indicate that these cells are also found in seronegative individuals. Moreover, these results reveal the high diversity and dynamics of these cells at different stages of the infection.In our second study, we looked over myeloid cells, which play a key role in setting up immune responses. Our results show that these cells also undergo abundance modifications from the early phase of HIV-1 infection. This study highlights a particular cDC2 subpopulation overrepresented in HIV controllers patients.Finally, we were interested in therapeutic strategies aimed to restore the function of the immune system against HIV-1 by the blockade of immunomodulatory receptors. In this regard and for our latest study, we developed two monoclonal antibodies (mAb) able to block the interaction of the inhibitory-receptors LILRB1 and/or LILRB2 with their MHC-I ligands in both humans and macaques. These blocking mAb could pave the way for preclinical studies in macaque model of SIV infection and help to reveal the in vivo involvement of these receptors in the pathophysiology of SIV/HIV infection.
L’infection par le VIH-1 engendre une dérégulation des réponses immunitaires ainsi que la persistance de réservoirs VIH-1 latents. Une meilleure compréhension des évènements cellulaires et moléculaires impliqués dans ces mécanismes est nécessaire pour élaborer de nouvelles thérapies permettant une rémission durable du VIH-1. A cet égard, notre première étude confirme chez des patients VIH+ la présence de cellules T CD4+ CD32a+ initialement proposées comme spécifiques du réservoir latent du VIH-1. Néanmoins, nos données indiquent que ces cellules sont aussi retrouvées chez des individus séronégatifs. Ces résultats révèlent également l’importante diversité et la dynamique de ces cellules à différentes phases de l’infection.Dans une seconde étude, nous avons examiné les cellules myéloïdes, qui jouent un rôle clé dans la mise en place des réponses immunitaires. Nos résultats montrent que ces cellules subissent aussi des modifications d’abondances dès la phase précoce de l’infection au VIH-1. Cette étude met également en évidence une sous-population particulière de cDC2 surreprésentée chez les patients contrôleurs du VIH.Enfin, nous nous sommes intéressés aux stratégies thérapeutiques visant à restaurer la fonction du système immunitaire contre le VIH-1 par le blocage de certains récepteurs immunomodulateurs. Dans ce contexte et pour notre dernière étude, nous avons développé deux anticorps monoclonaux (AcM) bloquant l’interaction in vitro des récepteurs inhibiteurs LILRB1 et/ou LILRB2 avec leurs ligands du CMH-I, à la fois chez l’Homme et le macaque. Ces AcM pourraient ouvrir la voie à des études précliniques dans le modèle SIV et ainsi révéler l’implication in vivo de ces récepteurs dans la physiopathologie de l’infection au SIV/VIH.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03482475 , version 1 (16-12-2021)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03482475 , version 1

Citer

Sixtine Coindre. Etude de la dynamique des réponses immunitaires et génération d'anticorps monoclonaux à visée thérapeutique dans la pathogenèse du SIV/VIH. Maladies infectieuses. Université Paris-Saclay, 2020. Français. ⟨NNT : 2020UPASQ027⟩. ⟨tel-03482475⟩
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